{"id":7385,"date":"2025-04-04T15:17:01","date_gmt":"2025-04-04T13:17:01","guid":{"rendered":"https:\/\/ern-ithaca.eu\/?page_id=7385"},"modified":"2025-04-04T15:21:05","modified_gmt":"2025-04-04T13:21:05","slug":"rubinstein-taybi-syndrome-guideline","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/ern-ithaca.eu\/es\/rubinstein-taybi-syndrome-guideline\/","title":{"rendered":"Gu\u00eda sobre el s\u00edndrome de Rubinstein-Taybi"},"content":{"rendered":"

Esta recomendaci\u00f3n se ajusta a los \u00faltimos resultados de investigaci\u00f3n disponibles a fecha de mayo de 2024.<\/strong><\/em><\/p>\n\n\n\n

Introducci\u00f3n<\/h2>\n\n\n\n

El s\u00edndrome de Rubinstein-Taybi (RTS) (MIM (Mendelian Inheritance in Man) #180849; #613684; #610543) es un trastorno multisist\u00e9mico con caracter\u00edsticas f\u00edsicas, cognitivas y conductuales, que puede estar causado por variantes en dos genes que regulan la transcripci\u00f3n mediante la remodelaci\u00f3n de la cromatina. La enfermedad recibe su nombre del pediatra estadounidense Jack Rubinstein y del radi\u00f3logo iran\u00ed Hooshang Taybi, quienes describieron siete casos de lactantes afectados en 1963.1<\/a> Existen m\u00e1s de 800 publicaciones sobre el RTS y temas relacionados. En el marco de la Red Europea de Referencia Ithaca, un grupo de expertos internacionales reconoci\u00f3 la importancia de aplicar pr\u00e1cticas uniformes en lo que respecta a los procedimientos de diagn\u00f3stico y la atenci\u00f3n a las personas con RTS. Para abordar esta cuesti\u00f3n, se cre\u00f3 un grupo de consenso internacional que llev\u00f3 a cabo una revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica, evalu\u00f3 los datos de forma cr\u00edtica, formul\u00f3 conclusiones y celebr\u00f3 una reuni\u00f3n presencial en presencia de representantes de asociaciones de pacientes. Todo ello ha dado lugar a la presente serie de directrices para el diagn\u00f3stico y la atenci\u00f3n de las personas con RTS. Para consultar los m\u00e9todos, v\u00e9ase materiales complementarios en l\u00ednea<\/a>.<\/p>\n\n\n\n

Criterios de diagn\u00f3stico cl\u00ednico<\/h2>\n\n\n\n

Definici\u00f3n<\/h3>\n\n\n\n

El objetivo de definir una entidad es que las personas afectadas y sus cuidadores, que se enfrentan a signos, s\u00edntomas y problemas de salud similares, puedan conocerse, compartir conocimientos, emociones y experiencias sobre la enfermedad, apoyarse mutuamente y, de este modo, facilitar la atenci\u00f3n sanitaria y la investigaci\u00f3n. Por lo tanto, la esencia de una definici\u00f3n es permitir agrupar a personas con el mismo diagn\u00f3stico.<\/p>\n\n\n\n

En la actualidad, las variantes en los genes CREBBP<\/em> y EP300<\/em> se sabe que provocan el s\u00edndrome de RTS.2 3<\/a> Se podr\u00eda argumentar que el diagn\u00f3stico del RTS deber\u00eda basarse en estos hallazgos moleculares y que los criterios diagn\u00f3sticos cl\u00ednicos ya no son necesarios. Hay varios argumentos en contra de esta tesis: hay personas con un fenotipo que se ajusta cl\u00e1sicamente al RTS, pero sin anomal\u00edas citogen\u00e9ticas o moleculares detectables; hay personas con una variante genuina en CREBBP<\/em> o EP300<\/em> pero con un fenotipo diferente al del RTS,4<\/a> lo cual puede tener graves consecuencias a la hora de asesorar a los pacientes y a sus familias; hay personas que padecen bien una CREBBP<\/em> o un EP300<\/em> variante de patogenicidad incierta, cuyo fenotipo se asemeja al del RTS solo en cierta medida, lo que deja sin aclarar si dicha variante es o no la causa del fenotipo; hay muchos pa\u00edses en todo el mundo en los que el acceso a los estudios moleculares es limitado y en los que los cuidadores tienen que basarse en un diagn\u00f3stico cl\u00ednico para ofrecer asesoramiento. Por estas razones, llegamos a la conclusi\u00f3n de que sigue siendo necesaria una definici\u00f3n cl\u00ednica del fenotipo del RTS y que seguir\u00e1 si\u00e9ndolo.<\/p>\n\n\n\n

No existe un conjunto de criterios diagn\u00f3sticos cl\u00ednicos ampliamente aceptado para el RTS. Hemos utilizado el conjunto de datos m\u00e1s amplio publicado sobre personas con RTS y que presentan bien un CREBBP<\/em> (n = 308) o un EP300<\/em> variante (n = 52),5<\/a> para determinar la sensibilidad de los signos y s\u00edntomas.<\/p>\n\n\n\n

Utilizamos los rasgos evaluados tal y como estaban disponibles, para evitar cualquier sesgo. Se aceptaron como suficientemente caracter\u00edsticos de la afecci\u00f3n aquellos signos presentes en al menos el 75% de cualquiera de los dos grupos. Adem\u00e1s, a\u00f1adimos tres rasgos con menor frecuencia, pero que son altamente espec\u00edficos del RTS: (1) pulgares desviados radialmente; (2) formaci\u00f3n de queloides; y (3) preeclampsia materna. Consideramos la posibilidad de a\u00f1adir las c\u00faspides en forma de tal\u00f3n a estos criterios, pero decidimos no hacerlo, ya que este signo a\u00fan no est\u00e1 presente en el grupo de edad en el que suele plantearse la duda diagn\u00f3stica. Al desarrollar el sistema de puntuaci\u00f3n, se observ\u00f3 que la presencia o ausencia del signo \u2018pesta\u00f1as largas\u2019 no contribu\u00eda a la sensibilidad y, dada la baja fiabilidad intraobservador de esta caracter\u00edstica, se excluy\u00f3 de los criterios de puntuaci\u00f3n. Adem\u00e1s, a las caracter\u00edsticas que se sabe que son altamente espec\u00edficas del RTS (pulgares desviados radialmente, sonrisa t\u00edpica; columela por debajo de las alas nasales, preeclampsia materna y queloides) se les asign\u00f3 un valor ponderado m\u00e1s alto en el sistema de puntuaci\u00f3n para reflejar su importancia diagn\u00f3stica. A continuaci\u00f3n, las caracter\u00edsticas se subdividieron en \u00abcaracter\u00edsticas cardinales\u00bb, que consideramos esenciales para el RTS, y \u00abcaracter\u00edsticas sugestivas\u00bb, que est\u00e1n presentes con menor frecuencia pero que deber\u00edan levantar sospechas de RTS (tabla 2<\/a>; figura 1<\/a>). El debate posterior sobre estos criterios permiti\u00f3 alcanzar un consenso en torno a los criterios de diagn\u00f3stico cl\u00ednico, basados en la presencia tanto de caracter\u00edsticas cardinales como de caracter\u00edsticas sugestivas (material complementario en l\u00ednea R1<\/a>). Si un paciente obtiene una puntuaci\u00f3n de 12 o m\u00e1s, incluyendo una puntuaci\u00f3n positiva en las caracter\u00edsticas fundamentales, el diagn\u00f3stico de RTS puede confirmarse cl\u00ednicamente, independientemente de los resultados de las pruebas moleculares. Una puntuaci\u00f3n de 8 a 11, que incluya una puntuaci\u00f3n positiva en las caracter\u00edsticas fundamentales, indica un diagn\u00f3stico probable de RTS que requiere confirmaci\u00f3n adicional mediante pruebas moleculares. Una puntuaci\u00f3n de 5 a 7, con o sin una caracter\u00edstica cardinal, indica que el diagn\u00f3stico de RTS sigue siendo posible y que est\u00e1n indicados los estudios moleculares. Una puntuaci\u00f3n de 0 a 4 indica que el diagn\u00f3stico es poco probable y que deben explorarse otras explicaciones del fenotipo.<\/p>\n\n\n\n

Somos conscientes de que la presencia de signos y s\u00edntomas inusuales no se tiene en cuenta en la puntuaci\u00f3n como un factor negativo. No obstante, estos siempre deben tenerse en cuenta. En particular, la presencia de un signo o s\u00edntoma inusual en una persona cuya puntuaci\u00f3n indique un diagn\u00f3stico probable o definitivo de RTS deber\u00eda llevar a considerar la posibilidad de que exista un segundo trastorno coexistente (posiblemente mendeliano). Adem\u00e1s, a la hora de puntuar los signos, especialmente la columela baja, debe tenerse en cuenta el origen \u00e9tnico, ya que en algunas etnias la columela baja es una variante com\u00fan. Si persiste la incertidumbre, suele ser \u00fatil evaluar tambi\u00e9n a ambos progenitores y a otros familiares (material complementario en l\u00ednea R2<\/a>). Por \u00faltimo, en los primeros meses de vida es posible que a\u00fan no se manifiesten el retraso en el desarrollo ni las alteraciones en el crecimiento posnatal, por lo que quiz\u00e1 solo sea posible establecer una puntuaci\u00f3n definitiva a una edad en la que estos aspectos puedan determinarse de forma fiable.<\/p>\n\n\n\n

Posteriormente, evaluamos si el conjunto de caracter\u00edsticas diagn\u00f3sticas permit\u00eda establecer el diagn\u00f3stico de forma fiable en un grupo de 100 personas con RTS confirmado molecularmente, que no hab\u00edan formado parte del grupo de pacientes en el que se basaron los criterios (tabla complementaria en l\u00ednea S1<\/a>). Todos los individuos obtuvieron una puntuaci\u00f3n de 5 o m\u00e1s, lo que indica que ninguno se habr\u00eda pasado por alto como caso de RTS seg\u00fan los criterios cl\u00ednicos (sensibilidad total). Solo siete pacientes obtuvieron una puntuaci\u00f3n en el grupo \u00abPosiblemente RTS\u00bb, mientras que los dem\u00e1s obtuvieron una puntuaci\u00f3n en el grupo \u00abProbablemente RTS\u00bb (n = 38) o \u00abDefinitivamente RTS\u00bb (n = 55). Adem\u00e1s, evaluamos si 45 personas con un grupo espec\u00edfico de patolog\u00edas CREBBP<\/em> o EP300<\/em> variantes que se han considerado como una entidad independiente (s\u00edndrome de Menke-Hennekam (MKHK); MIM #618332 \/ #618333),4<\/a> se distinguir\u00eda correctamente de los juegos de estrategia en tiempo real (RTS) (tabla complementaria en l\u00ednea S1<\/a>). Los resultados mostraron que ning\u00fan caso se clasific\u00f3 como RTS definitivo o probable, 9 como RTS posible y 36 como RTS improbable, por lo que las entidades pudieron distinguirse correctamente. Para determinar la especificidad, partimos de la base de que existen tres entidades que pueden parecerse al RTS y que no son infrecuentes, a saber: el s\u00edndrome de Floating Harbour (FHS; MIM #136140) (n = 45), el s\u00edndrome de Wiedemann-Steiner (WDSTS; MIM #605130) (n = 46) y el s\u00edndrome de Cornelia de Lange (CDLS; MIM #122470) (n = 100), deb\u00edan distinguirse de forma fiable del RTS bas\u00e1ndonos en el conjunto de caracter\u00edsticas cl\u00ednicas ponderadas (tabla complementaria S2 en l\u00ednea<\/a>). Los resultados mostraron que ninguno de los individuos con FHS y CDLS cumpl\u00eda los criterios para un diagn\u00f3stico definitivo de RTS, pero uno de los pacientes con WDSTS s\u00ed obtuvo dicha puntuaci\u00f3n. Adem\u00e1s, uno de los pacientes con WDSTS obtuvo una puntuaci\u00f3n dentro del grupo de \u00abRTS probable\u00bb, pero los autores del presente estudio observaron que presentaba una conformaci\u00f3n facial cl\u00e1sica de RTS. Esto era de esperar, ya que el RTS es una cromatinopat\u00eda, y es probable que las variantes en otros genes que act\u00faan en la misma v\u00eda tambi\u00e9n tengan consecuencias para el fenotipo y, en raras ocasiones, puedan incluso alterarlo de forma significativa. Se han previsto m\u00e1s estudios para explicar este fenotipo inusual. Por otra parte, 8 de los 46 individuos con WDSTS y 1 de los 100 con CDLS cumpl\u00edan los criterios para el \u00abRTS probable\u00bb, lo que indica que la especificidad era muy alta, aunque no completa. Dada la superposici\u00f3n en la funci\u00f3n de los genes implicados en las cuatro entidades, esto era de esperar.6<\/a> Los resultados coinciden con nuestra experiencia cl\u00ednica conjunta, seg\u00fan la cual, en contadas ocasiones, la distinci\u00f3n entre el RTS y el WDSTS bas\u00e1ndose en criterios cl\u00ednicos puede resultar extremadamente dif\u00edcil. Esto ocurre con menos frecuencia en pacientes con CDLS y en el FHS, pero el solapamiento fenot\u00edpico sigue siendo notable. Obviamente, esto tiene consecuencias para los an\u00e1lisis moleculares en personas con tales puntuaciones (v\u00e9ase Criterios de diagn\u00f3stico molecular<\/em>). Somos conscientes de que ser\u00e1n necesarios estudios prospectivos para determinar una especificidad y una sensibilidad m\u00e1s fiables. Adem\u00e1s, dichos estudios deber\u00edan incluir a personas de ascendencia no europea, con el fin de evaluar si el sistema de puntuaci\u00f3n tendr\u00e1 la misma validez que en personas de ascendencia europea.<\/p>\n\n\n\n

Puntuaci\u00f3n de gravedad<\/h3>\n\n\n\n

Una cuesti\u00f3n fundamental para las familias, especialmente en el momento del diagn\u00f3stico, es la indicaci\u00f3n del grado de gravedad del RTS. Hasta la fecha no se ha publicado ninguna escala de gravedad para el RTS. En nuestra opini\u00f3n, la comparaci\u00f3n y la valoraci\u00f3n de la gravedad y de la influencia que los diversos signos y s\u00edntomas tienen en la calidad de vida de una persona afectada solo pueden llevarlas a cabo las propias personas afectadas y sus familias, y no \u00fanicamente los m\u00e9dicos. Sugerimos que se facilite a un grupo de familiares la tarea de indicar qu\u00e9 conjunto de problemas f\u00edsicos, cognitivos y conductuales influyen m\u00e1s en la vida de las personas con RTS. Lo ideal ser\u00eda que dichos criterios se estratificaran seg\u00fan la naturaleza de la causa gen\u00e9tica molecular (material complementario en l\u00ednea R3<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Criterios de diagn\u00f3stico molecular<\/h2>\n\n\n\n

El RTS se ha subdividido en tipo 1 (RTS1; OMIM #180849) y tipo 2 (RTS2; OMIM #613684), asociados a variantes pat\u00f3genas heterocigotas o reordenamientos en los genes CREBBP<\/em> y EP300<\/em>, respectivamente, lo que suele dar lugar a una haploinsuficiencia. Ambos genes codifican coactivadores transcripcionales paral\u00f3gicos con actividad de acetiltransferasa de lisina.7 8<\/a> Las prote\u00ednas CBP y p300 desempe\u00f1an un papel crucial en el inicio de la transcripci\u00f3n, al actuar como puente que une a los factores de transcripci\u00f3n con el mecanismo de transcripci\u00f3n, y mediante la acetilaci\u00f3n de las histonas.9 10<\/a> (figura 2<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Espectro de mutaciones<\/h3>\n\n\n\n

Variantes en CREBBP<\/em> y EP300<\/em> se han identificado en 55\u201375%,2 3 11 12<\/a> y 8\u201311%,3 5 13 14<\/a> de personas con RTS, respectivamente, de las cuales entre 2 y 31 TP16T presentan deleciones del gen completo. En entre 5 y 201 TP16T no se detecta ninguna anomal\u00eda molecular (material complementario en l\u00ednea R4<\/a>). Hasta la fecha, m\u00e1s de 500 CREBBP<\/em> y m\u00e1s de 100 EP300<\/em> Se conocen variantes pat\u00f3genas, distribuidas a lo largo de los 31 exones (figura 3<\/a>). Varios recurrentes CREBBP<\/em> Se han descrito variantes; unas 501 variantes de tipo \u00abmissense\u00bb (TP16T) se localizan en el dominio KAT,15<\/a> y se producen reordenamientos recurrentes entre los intrones 1 y 2 de CREBBP<\/em> debido a la elevada frecuencia de secuencias repetidas o palindr\u00f3micas en esta regi\u00f3n.16 17<\/a><\/p>\n\n\n\n

Correlaci\u00f3n genotipo-fenotipo<\/h3>\n\n\n\n

Las personas con RTS1 y RTS2 pueden presentar el fenotipo cl\u00e1sico, aunque este tambi\u00e9n puede variar. Las personas con RTS2 suelen presentar rasgos faciales t\u00edpicos menos marcados, no presentan desviaci\u00f3n radial de los pulgares, rara vez tienen queloides y tienen un nivel cognitivo medio m\u00e1s alto.5 13 14<\/a> Sin embargo, la preeclampsia materna, el retraso del crecimiento intrauterino y la microcefalia son m\u00e1s frecuentes en el RTS2 que en el RTS1.5<\/a><\/p>\n\n\n\n

El tipo y la ubicaci\u00f3n de las variantes en CREBBP<\/em> y EP300<\/em> no se asocian con un fenotipo espec\u00edfico en lo que respecta a la morfolog\u00eda externa, las malformaciones, la cognici\u00f3n o el comportamiento,5 11 13 18 19<\/a> (material complementario en l\u00ednea R5<\/a>). La excepci\u00f3n la constituyen las variantes de cambio de amino\u00e1cido situadas entre el final del ex\u00f3n 30 y el inicio del ex\u00f3n 31 de ambos CREBBP<\/em> y EP300<\/em>, lo que en ambos casos da lugar a un fenotipo diferente al del RTS (tabla 1<\/a>) y se le ha asignado la designaci\u00f3n MKHK (OMIM #618332, #618333).4 20<\/a> Se plantea la hip\u00f3tesis de que estas variantes de cambio de amino\u00e1cido afectan espec\u00edficamente a las propiedades de uni\u00f3n de los dominios ZNF2 (dedo de zinc, tipo ZZ) y ZNF3 (dedo de zinc, tipo TAZ) a diferentes prote\u00ednas asociadas a la CBP, al alterar su propio plegamiento.21 22<\/a><\/p>\n\n\n\n

El RTS presenta un amplio solapamiento fenot\u00edpico con otros trastornos mendelianos que afectan a la estructura de la cromatina en todo el genoma, denominados \u2018cromatinopat\u00edas\u2019, como el FHS (OMIM #136140) y el CDLS (OMIM #122470, #300590, #610759, #614701, #300882, #608749), el s\u00edndrome de WDSTS (OMIM #605130), el s\u00edndrome de Kabuki (OMIM #147920, #300867), s\u00edndrome genitopatelar (OMIM #606170), s\u00edndrome de Biesecker-Young-Simpson (OMIM #603736) y s\u00edndrome de Gabriele-de Vries (OMIM #617557).<\/p>\n\n\n\n

Enfoque diagn\u00f3stico<\/h3>\n\n\n\n

Existen dos motivos principales para realizar pruebas gen\u00e9ticas moleculares en el s\u00edndrome de RTS: la sospecha cl\u00ednica de RTS o la ausencia de sospecha cl\u00ednica (figura 4<\/a>). Si el cuadro cl\u00ednico sugiere un RTS, las pruebas de primera l\u00ednea consisten en un an\u00e1lisis espec\u00edfico de CREBBP<\/em> y EP300<\/em> mediante secuenciaci\u00f3n Sanger y amplificaci\u00f3n multiplex dependiente de ligaci\u00f3n (MLPA) o mediante an\u00e1lisis de alto rendimiento (hibridaci\u00f3n gen\u00f3mica comparativa en matriz [aCGH]; secuenciaci\u00f3n del exoma completo [WES], si est\u00e1 disponible). Si no se sospecha de RTS en una persona con discapacidad intelectual y\/o malformaciones, el primer nivel consiste en an\u00e1lisis de alto rendimiento (aCGH; WES o secuenciaci\u00f3n del genoma completo). La evaluaci\u00f3n de las variantes debe realizarse utilizando la clasificaci\u00f3n de la ACMG (Colegio Americano de Gen\u00e9tica M\u00e9dica y Gen\u00f3mica).23<\/a> Se necesitan estudios adicionales de ARN en caso de variantes de empalme desconocidas. La sospecha de mosaicismo som\u00e1tico debe confirmarse en m\u00e1s de un tejido (frotis bucal; c\u00e9lulas del epitelio vesical; biopsia cut\u00e1nea). El fenotipo debe reevaluarse tras la identificaci\u00f3n de una variante (posiblemente) pat\u00f3gena para confirmar que el hallazgo molecular se ajusta al fenotipo cl\u00ednico. Si los an\u00e1lisis espec\u00edficos arrojan resultados negativos y no se dispone de an\u00e1lisis de alto rendimiento, el diagn\u00f3stico sigue dependiendo del fenotipo cl\u00ednico y es posible que no se pueda establecer un diagn\u00f3stico definitivo.<\/p>\n\n\n\n

Si no es posible confirmar el diagn\u00f3stico cl\u00ednico mediante an\u00e1lisis moleculares, si los an\u00e1lisis moleculares revelan una variante de significado desconocido o si el fenotipo no se ajusta al hallazgo molecular, se puede realizar un an\u00e1lisis del patr\u00f3n de metilaci\u00f3n de todo el genoma (firma epigen\u00e9tica), ya que las personas con RTS presentan un patr\u00f3n espec\u00edfico.24<\/a><\/p>\n\n\n\n

Si todos los resultados de las pruebas son negativos, se deben barajar otros diagn\u00f3sticos. No obstante, a d\u00eda de hoy a\u00fan no se conocen todos los mecanismos moleculares que provocan el RTS, y si se cumplen los criterios de diagn\u00f3stico cl\u00ednico del RTS (v\u00e9ase Criterios de diagn\u00f3stico cl\u00ednico<\/em>), el diagn\u00f3stico del s\u00edndrome de RTS sigue siendo la referencia para orientar el tratamiento y el seguimiento del paciente.<\/p>\n\n\n\n

Riesgo de recidiva<\/h3>\n\n\n\n

El RTS se hereda como un rasgo autos\u00f3mico dominante y se presenta de novo en m\u00e1s del 99% de los pacientes. Sin embargo, tambi\u00e9n se dan casos familiares, ya sea porque uno de los progenitores presenta una forma relativamente leve de la enfermedad o debido a un mosaicismo som\u00e1tico o germinal.25 26<\/a> Hasta la fecha, se han descrito ocho casos de mosaicismo som\u00e1tico o germinal y siete casos de transmisi\u00f3n de padres a hijos entre los m\u00e1s de 2.000 individuos afectados notificados, lo que indica que el riesgo emp\u00edrico de recurrencia es de 0,5\u20131%.27<\/a> El riesgo de recurrencia para los hijos de una persona afectada es de 50%, aunque puede ser inferior debido a un aborto espont\u00e1neo (material complementario en l\u00ednea R6<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Diagn\u00f3stico prenatal<\/h3>\n\n\n\n

Sin antecedentes familiares, el diagn\u00f3stico prenatal del s\u00edndrome de RTS solo se realiza en contadas ocasiones, ya que hay pocos signos prenatales fiables. Una ecograf\u00eda tridimensional realmente detallada puede revelar caracter\u00edsticas faciales indicativas, pero la morfolog\u00eda de las extremidades \u2014y, en concreto, los pulgares desviados hacia el lado radial\u2014 constituyen los principales indicios diagn\u00f3sticos.28 29<\/a> Otros hallazgos que pueden resultar \u00fatiles son el retraso del crecimiento intrauterino, el polihidramnios, el subdesarrollo del cerebelo y las anomal\u00edas de la ves\u00edcula biliar.26<\/a><\/p>\n\n\n\n

La raz\u00f3n principal para realizar pruebas de diagn\u00f3stico prenatal del s\u00edndrome de RTS es que en la familia ya haya nacido un hijo con este s\u00edndrome. Si se detecta una variante causante en CREBBP<\/em> o EP300<\/em> una vez detectada, se pueden realizar pruebas de diagn\u00f3stico prenatal moleculares fiables en muestras obtenidas mediante la biopsia de vellosidades cori\u00f3nicas o la amniocentesis, o en c\u00e9lulas embrionarias obtenidas mediante fecundaci\u00f3n in vitro (material complementario en l\u00ednea R7<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

No se recomienda realizar pruebas prenatales en familias sin un hijo anterior con RTS y una variante pat\u00f3gena conocida, mediante cribado no invasivo de ADN fetal libre, ya que la interpretaci\u00f3n de la patogenicidad de las variantes detectadas de esta forma puede resultar extremadamente dif\u00edcil. Esto limita la validez y el valor informativo de las pruebas prenatales y puede plantear cuestiones \u00e9ticas para las familias a la hora de decidir si se debe continuar o no con el embarazo. Cualquier prueba prenatal debe discutirse detenidamente con la pareja antes de la intervenci\u00f3n y debe tener en cuenta las diferencias de perspectiva entre las parejas y la legislaci\u00f3n nacional.<\/p>\n\n\n\n

Atenci\u00f3n neonatal<\/h2>\n\n\n\n

Reconocimiento<\/h3>\n\n\n\n

86% de los ni\u00f1os presentaron s\u00edntomas durante el primer mes de vida y 70% de ellos, el primer d\u00eda de vida; se registr\u00f3 una hospitalizaci\u00f3n prolongada tras el nacimiento en 61%.30<\/a> La detecci\u00f3n precoz del RTS puede ayudar a identificar complicaciones y apoyar a las familias a sobrellevar la situaci\u00f3n.31<\/a> Los rasgos faciales t\u00edpicos del s\u00edndrome de RTS evolucionan con el tiempo.32<\/a> El aspecto caracter\u00edstico en el periodo neonatal difiere ligeramente, ya que se caracteriza principalmente por una frente prominente con hemangiomas (\u2018nevo de la cig\u00fce\u00f1a\u2019) en la regi\u00f3n de la glabela, hipertelorismo (aparente), epicantos y, a esa edad, fisuras palpebrales inclinadas hacia arriba. El puente nasal tiende a ser recto, la punta es corta y curvada hacia arriba, y el tabique nasal no sobresale, o lo hace solo ligeramente, m\u00e1s all\u00e1 de las alas nasales.32<\/a> Tambi\u00e9n se observan una boca peque\u00f1a, un paladar muy arqueado y una mand\u00edbula peque\u00f1a. Otras caracter\u00edsticas pueden ser un pelo negro inusualmente grueso, una fontanela anterior grande y pesta\u00f1as largas. Los reci\u00e9n nacidos con una variante en EP300<\/em> suelen presentar un fenotipo menos evidente.5<\/a> Las anomal\u00edas en las extremidades distales son las m\u00e1s caracter\u00edsticas del s\u00edndrome de RTS en el periodo neonatal y son similares a las que se observan a edades m\u00e1s avanzadas (v\u00e9ase Criterios de diagn\u00f3stico cl\u00ednico<\/em>). La criptorquidia es frecuente.<\/p>\n\n\n\n

Alimentaci\u00f3n<\/h3>\n\n\n\n

Las dificultades de alimentaci\u00f3n en el periodo neonatal son frecuentes (71\u201380%), debido a la falta de coordinaci\u00f3n al tragar, a una sujeci\u00f3n deficiente del pez\u00f3n, a la hipoton\u00eda y al reflujo gastroesof\u00e1gico.33<\/a> En el 40% de los casos es necesario recurrir a suplementos nutricionales, incluida la alimentaci\u00f3n por sonda g\u00e1strica, as\u00ed como, en ocasiones, a sondas percut\u00e1neas; sin embargo, la mayor\u00eda de los problemas de alimentaci\u00f3n se habr\u00e1n resuelto durante el primer a\u00f1o de vida.30<\/a> Si persisten las dificultades para alimentarse, se debe consultar a otros profesionales (v\u00e9ase Gastroenterolog\u00eda<\/em>). Aun as\u00ed, la mitad de las madres afirman que la succi\u00f3n fue suficiente y se mostraron satisfechas con su experiencia de lactancia materna.33<\/a> Se recomienda proporcionar instrucciones adecuadas sobre la lactancia materna, una posici\u00f3n correcta y un apoyo constante (material complementario en l\u00ednea R8<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Par\u00e1metros del parto<\/h3>\n\n\n\n

Al nacer, la mayor\u00eda de los beb\u00e9s se encuentran dentro de los valores normales de peso, estatura y per\u00edmetro cef\u00e1lico,34<\/a> aunque se ha descrito una mayor incidencia de microcefalia y retraso del crecimiento en los lactantes con EP300<\/em> variantes, posiblemente relacionadas con la preeclampsia, que se da con frecuencia.5<\/a> No existe un mayor riesgo de parto prematuro.35<\/a> Se recomienda el uso de tablas de crecimiento espec\u00edficas para el RTS con el fin de realizar un seguimiento adecuado del crecimiento (material complementario en l\u00ednea R9<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Manifestaciones sist\u00e9micas<\/h3>\n\n\n\n

Las diversas manifestaciones sist\u00e9micas del RTS se describen en otras secciones de las gu\u00edas. El estudio de todo reci\u00e9n nacido con RTS sospechoso o confirmado debe incluir exploraciones oftalmol\u00f3gicas (glaucoma; coloboma); evaluaci\u00f3n card\u00edaca (malformaciones); y ecograf\u00eda renal (malformaciones) (material complementario en l\u00ednea R10<\/a>). Evidentemente, los dem\u00e1s cuidados, como el cribado auditivo neonatal inicial y las vacunas, deben realizarse al igual que en la poblaci\u00f3n general.<\/p>\n\n\n\n

Endocrinolog\u00eda<\/h2>\n\n\n\n

Hipoglucemia<\/h3>\n\n\n\n

La hipoglucemia transitoria se da con poca frecuencia en los reci\u00e9n nacidos con RTS y responde bien a los esquemas de tratamiento habituales (material complementario en l\u00ednea R11<\/a>). El hiperinsulinismo hipogluc\u00e9mico (HH) es muy poco frecuente, puede aparecer tras el nacimiento o en los primeros a\u00f1os de vida, a veces se asocia a otras enfermedades concomitantes y puede ser transitorio o permanente.36 37<\/a> Se ha descrito principalmente en ni\u00f1os con EP300<\/em> variantes.5<\/a> El diagn\u00f3stico y el tratamiento precoces de la HH son fundamentales para evitar da\u00f1os cerebrales permanentes.38<\/a> El tratamiento es el mismo que en la poblaci\u00f3n general: alimentaci\u00f3n enteral frecuente, infusi\u00f3n continua de glucosa y diaz\u00f3xido. Por lo general, es necesario acudir a un especialista.39<\/a><\/p>\n\n\n\n

Crecimiento<\/h3>\n\n\n\n

El retraso en el crecimiento posnatal es un rasgo caracter\u00edstico del s\u00edndrome de RTS.34<\/a> Por lo general, a los pocos meses de nacer, la estatura, el peso y la circunferencia craneal descienden de los valores normales hasta situarse en torno a \u22122 SDS. Ni los ni\u00f1os ni las ni\u00f1as experimentan un estir\u00f3n puberal, lo que contribuye a que la estatura media en la edad adulta sea de \u22123 SDS tanto en hombres como en mujeres.34<\/a> El uso de curvas de crecimiento espec\u00edficas para el RTS, basadas en pacientes con diagn\u00f3stico confirmado molecularmente, facilita un seguimiento adecuado del crecimiento (material complementario en l\u00ednea R9<\/a>). La deficiencia de la hormona del crecimiento (GH) es poco frecuente, pero se han descrito casos en algunas personas, en las que el tratamiento con GH dio lugar a un aumento del SDS de la estatura.40<\/a> Todos los ni\u00f1os cuyo crecimiento difiera notablemente del patr\u00f3n de crecimiento de las tablas de crecimiento espec\u00edficas deben someterse a una evaluaci\u00f3n para detectar una deficiencia de la hormona del crecimiento (GH) (material complementario en l\u00ednea R12<\/a>). Si se da este caso, el tratamiento es el mismo que en la poblaci\u00f3n general. Los ni\u00f1os y las ni\u00f1as prep\u00faberes pueden desarrollar una complexi\u00f3n corporal inusual debido al aumento del tejido adiposo alrededor del abdomen y las caderas, que desaparece en la pubertad en los ni\u00f1os, pero que a menudo persiste durante toda la vida en las ni\u00f1as.41<\/a><\/p>\n\n\n\n

Pubertad<\/h3>\n\n\n\n

El momento en que se inicia la pubertad y el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios suelen situarse dentro de los l\u00edmites normales. La edad media de inicio de la pubertad fue de 12,2 a\u00f1os,35<\/a> con una edad media de la menarquia de 13,6 a\u00f1os.41<\/a> No hay indicios de que la fertilidad haya disminuido, aunque no se dispone de estudios formales al respecto. Aproximadamente el 25% de los hombres y mujeres adultos con RTS mantienen una vida sexual activa.42<\/a> La educaci\u00f3n sexual debe adaptarse al nivel de desarrollo emocional y cognitivo,43<\/a> y se recomiendan las mismas opciones anticonceptivas que para la poblaci\u00f3n general, teniendo en cuenta el nivel de desarrollo funcional (material complementario en l\u00ednea R13<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Gastroenterolog\u00eda<\/h2>\n\n\n\n

Las malformaciones del tracto gastrointestinal, como la membrana duodenal y la malrotaci\u00f3n, se dan con poca frecuencia en los reci\u00e9n nacidos con RTS, aunque la frecuencia de la malrotaci\u00f3n puede ser mayor que en la poblaci\u00f3n general.44 45<\/a> La sintomatolog\u00eda es similar a la de los reci\u00e9n nacidos que no padecen el s\u00edndrome de RTS y debe tratarse igual que en la poblaci\u00f3n general.41 45<\/a><\/p>\n\n\n\n

Los problemas de alimentaci\u00f3n son muy frecuentes al nacer y pueden prolongarse durante un periodo de tiempo prolongado.41 45 46<\/a> Se prefiere la alimentaci\u00f3n oral si es segura y viable, aunque puede ser necesaria la alimentaci\u00f3n por sonda y una gastrostom\u00eda para uso a largo plazo. A menudo resulta \u00fatil contar con la participaci\u00f3n de dietistas (material complementario en l\u00ednea R14<\/a>). Aunque los problemas de alimentaci\u00f3n se deben, en parte, a infecciones respiratorias recurrentes y a la hipoton\u00eda, el reflujo gastroesof\u00e1gico (RGE) tambi\u00e9n puede influir.46<\/a> Todos los beb\u00e9s y ni\u00f1os sanos presentan un reflujo gastroesof\u00e1gico (RGE) leve; si provoca s\u00edntomas excesivos, se denomina enfermedad por reflujo gastroesof\u00e1gico (ERGE).47<\/a> La sintomatolog\u00eda de la ERGE puede variar considerablemente, desde problemas de alimentaci\u00f3n, erosiones del esmalte dental y neumon\u00edas recurrentes hasta inquietud y trastornos del sue\u00f1o. La patog\u00e9nesis sigue sin estar clara.46<\/a> La GOR(D) debe diferenciarse de la regurgitaci\u00f3n excesiva tras las tomas en lactantes que, por lo dem\u00e1s, no presentan s\u00edntomas, lo que suele denominarse \u00abs\u00edndrome de rumia infantil\u00bb.48<\/a> En casos extremadamente raros, puede desarrollarse una esofagitis eosinof\u00edlica.49<\/a> Dada la falta de datos sobre el tratamiento de la ERGE espec\u00edficamente en el RTS, el tratamiento de la ERGE debe ser el mismo que en la poblaci\u00f3n general,47<\/a>: espesar los alimentos y tranquilizar a los padres como primer paso. Si los s\u00edntomas persisten, se puede considerar un tratamiento inicial de prueba con IBP (inhibidores de la bomba de protones). Si los problemas contin\u00faan, se debe plantearse una evaluaci\u00f3n m\u00e1s exhaustiva. Si el tratamiento de prueba con IBP mejora la sintomatolog\u00eda, esto no prueba de forma concluyente que se trate de una ERGE de origen \u00e1cido. El uso prolongado de IBP puede provocar efectos secundarios,50<\/a> Por lo tanto, en los casos en que el tratamiento con IBP haya tenido \u00e9xito, los pacientes deber\u00edan someterse peri\u00f3dicamente a pruebas de retirada gradual del f\u00e1rmaco (por ejemplo, al cabo de 6 meses y, a partir de entonces, una vez al a\u00f1o) para evaluar la conveniencia de continuar con el tratamiento con IBP, al tiempo que se mitigan los efectos de rebote mediante una reducci\u00f3n gradual de la dosis. Si los s\u00edntomas persisten o reaparecen, se puede considerar la realizaci\u00f3n de pruebas adicionales, como la prueba de pH-impedancia y\/o una endoscopia (material complementario en l\u00ednea R15<\/a>). No se recomienda la fundoplicatura ni otras intervenciones quir\u00fargicas en una fase temprana del tratamiento, ya que presentan una tasa de fracaso relativamente elevada, suelen provocar complicaciones y pueden causar disfagia y los consiguientes problemas de alimentaci\u00f3n; su aplicaci\u00f3n debe reservarse para pacientes con ERGE confirmada que no respondan al tratamiento nutricional y m\u00e9dico \u00f3ptimo.51<\/a> Afortunadamente, las complicaciones de la ERGE cr\u00f3nica, como el es\u00f3fago de Barrett, son poco frecuentes en el RTS,52<\/a> y no se han registrado casos de c\u00e1ncer de es\u00f3fago.<\/p>\n\n\n\n

El estre\u00f1imiento es extremadamente frecuente en el s\u00edndrome de RTS en todos los grupos de edad a lo largo de toda la vida.41 45<\/a> La causa sigue siendo desconocida; la enfermedad de Hirschsprung u otras etiolog\u00edas identificables no se dan con mayor frecuencia que en la poblaci\u00f3n general. Solo est\u00e1n indicadas pruebas complementarias si la sintomatolog\u00eda sugiere una enfermedad subyacente. El tratamiento a largo plazo, basado en un aumento de la ingesta de fibra diet\u00e9tica y de l\u00edquidos, as\u00ed como en el uso de laxantes osm\u00f3ticos orales, sigue siendo la piedra angular del tratamiento.53<\/a> (material complementario en l\u00ednea R16<\/a>). En los casos graves, se pueden a\u00f1adir laxantes estimulantes, y el tratamiento posterior es el mismo que el de la poblaci\u00f3n general.<\/p>\n\n\n\n

Cardiolog\u00eda y neumolog\u00eda<\/h2>\n\n\n\n

Sistema cardiovascular<\/h3>\n\n\n\n

Las cardiopat\u00edas cong\u00e9nitas (CC) se dan en el 30% de los casos, sin que exista una correlaci\u00f3n entre genotipo y fenotipo.18 54\u201356<\/a> Las diferencias observadas en la incidencia seg\u00fan el origen \u00e9tnico pueden explicarse por el sesgo de detecci\u00f3n y por las diferencias metodol\u00f3gicas.57<\/a> Las cardiopat\u00edas cong\u00e9nitas m\u00e1s habituales son el conducto arterioso persistente, el foramen oval persistente y la comunicaci\u00f3n interauricular y ventricular.5 13 19 55 58\u201360<\/a> Las personas con cardiopat\u00eda cong\u00e9nita no presentan una mayor incidencia de otras malformaciones ni se asocian a un deterioro de la funci\u00f3n cognitiva.<\/p>\n\n\n\n

En el momento del diagn\u00f3stico, se debe evaluar el sistema cardiovascular, lo que incluye una ecocardiograf\u00eda (material complementario en l\u00ednea R17<\/a>). El tratamiento es el mismo que en la poblaci\u00f3n general, incluida la profilaxis de la endocarditis seg\u00fan est\u00e9 indicado. Es necesaria una intervenci\u00f3n quir\u00fargica en el 15\u201322% de los pacientes.42 61<\/a> Las cardiopat\u00edas cong\u00e9nitas no provocan complicaciones inesperadas en adultos.42<\/a><\/p>\n\n\n\n

Los problemas cardiovasculares t\u00edpicos de la poblaci\u00f3n adulta en general se dan con menor frecuencia en los adultos con RTS. Se ha descrito hipertensi\u00f3n en el 10% de los adultos,42<\/a> y la vigilancia y el tratamiento son los mismos que en la poblaci\u00f3n general (material complementario en l\u00ednea R18<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Sistema pulmonar<\/h3>\n\n\n\n

En los reci\u00e9n nacidos con RTS es frecuente que se presente una dificultad respiratoria leve durante las primeras horas de vida. Solo es necesario un tratamiento si existen otros factores de riesgo, como la prematuridad. Las infecciones de las v\u00edas respiratorias superiores son frecuentes (v\u00e9ase Inmunolog\u00eda<\/em>). Las infecciones del tracto respiratorio inferior son poco frecuentes,42<\/a> y se deben a problemas de alimentaci\u00f3n, microaspiraciones y reflujo gastroesof\u00e1gico. En casos excepcionales, la inmunodeficiencia puede influir; la mayor frecuencia de infecciones de las v\u00edas respiratorias inferiores que se ha descrito se debi\u00f3 a un sesgo del estudio.62<\/a> En caso de neumon\u00eda recurrente acompa\u00f1ada de sibilancias, ronquera o estridor, se debe evaluar primero al paciente para descartar microaspiraciones y reflujo gastroesof\u00e1gico.49<\/a> (material complementario en l\u00ednea R19<\/a>). Si el resultado es negativo, est\u00e1 indicado realizar pruebas para detectar una inmunodeficiencia. La bronquiectasia solo se ha descrito en personas con un deterioro inmunol\u00f3gico grave.63<\/a><\/p>\n\n\n\n

Enfermedad pulmonar intersticial que se manifiesta bien en la infancia,64<\/a> o la edad adulta,65<\/a> Es poco frecuente, pero puede ser grave. El diagn\u00f3stico se establece a partir de las caracter\u00edsticas radiol\u00f3gicas observadas en la tomograf\u00eda computarizada y puede confirmarse mediante una biopsia.64<\/a> El tratamiento es el mismo que en la poblaci\u00f3n general y resulta problem\u00e1tico.<\/p>\n\n\n\n

La funci\u00f3n pulmonar tambi\u00e9n puede verse afectada como consecuencia de enfermedades pulmonares restrictivas relacionadas con la escoliosis,66<\/a> y la hipertensi\u00f3n pulmonar provocada por la apnea del sue\u00f1o cr\u00f3nica (apnea obstructiva del sue\u00f1o [AOS])67<\/a> (v\u00e9anse las secciones de Otorrinolaringolog\u00eda y Anestesiolog\u00eda).<\/p>\n\n\n\n

Oftalmolog\u00eda<\/h2>\n\n\n\n

Se han descrito anomal\u00edas oculares y\/o disminuci\u00f3n de la visi\u00f3n en entre el 20 y el 80% de las personas con RTS.55 57 61 68\u201372<\/a> En el siguiente enlace se ofrece una visi\u00f3n general de las anomal\u00edas oculares: tabla complementaria en l\u00ednea S3<\/a> (materiales complementarios en l\u00ednea<\/a>). Todos los ni\u00f1os con RTS deben ser derivados para una evaluaci\u00f3n oftalmol\u00f3gica en cuanto se sospeche el diagn\u00f3stico (material complementario en l\u00ednea R20<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Se ha se\u00f1alado que las anomal\u00edas oculares son m\u00e1s frecuentes en personas de Asia y Am\u00e9rica Latina que en las de \u00c1frica y Oriente Medio, aunque este dato podr\u00eda estar sesgado.57<\/a> Ambas personas con CREBBP<\/em> y EP300<\/em> Las variantes presentan anomal\u00edas oculares, pero debido al escaso n\u00famero de datos sobre personas con EP300<\/em> Las diferencias en la frecuencia de las variantes siguen sin estar claras.<\/p>\n\n\n\n

Anomal\u00edas anat\u00f3micas<\/h3>\n\n\n\n

La obstrucci\u00f3n cong\u00e9nita del conducto nasolagrimal, debida a una obstrucci\u00f3n membranosa persistente en la entrada del conducto hacia la nariz, provoca lagrimeo desde el nacimiento. Suele ser unilateral, con una incidencia de entre 11% y 47%.55 57 59 71\u201374<\/a> El tratamiento se ajusta a las directrices internacionales (Obstrucci\u00f3n del conducto nasolagrimal en ni\u00f1os \u2013 Academia Americana de Oftalmolog\u00eda aao.org<\/a>), pero el cirujano debe tener en cuenta que los ni\u00f1os con RTS presentan huesos m\u00e1s gruesos y sacos lacrimales m\u00e1s fr\u00e1giles.75<\/a><\/p>\n\n\n\n

La frecuencia descrita del glaucoma cong\u00e9nito var\u00eda entre 4% y 11%.55 57 61 72 75<\/a> El glaucoma puede ser unilateral o bilateral y estar asociado a anomal\u00edas del segmento anterior, como el coloboma del iris o la luxaci\u00f3n del cristalino. Los s\u00edntomas incluyen lagrimeo, blefaroespasmo y fotofobia, as\u00ed como un aumento del tama\u00f1o del ojo, que se manifiesta como megalocornea y un aumento r\u00e1pido de la miop\u00eda. El tratamiento debe iniciarse lo antes posible tras el nacimiento, ya que puede provocar una p\u00e9rdida considerable de la visi\u00f3n (www.eugs.org<\/a>. Glaucoma cong\u00e9nito \u2013 Europa \u2013 Academia Americana de Oftalmolog\u00eda aao.org<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Se han descrito casos de cataratas en entre 6 y 25% personas con RTS,19 57 61 72 75<\/a> y suele ser cong\u00e9nita.72<\/a> No se dispone de cifras fiables sobre la incidencia. El diagn\u00f3stico y el tratamiento precoces durante los dos primeros meses de vida son imprescindibles para evitar la privaci\u00f3n visual; el tratamiento es el mismo que en la poblaci\u00f3n general (Cataratas pedi\u00e1tricas: visi\u00f3n general \u2013 Academia Americana de Oftalmolog\u00eda aao.org<\/a>). Es necesario realizar un seguimiento frecuente para garantizar una correcci\u00f3n refractiva adecuada y controlar las complicaciones secundarias. Tambi\u00e9n pueden aparecer cataratas en edades m\u00e1s avanzadas71<\/a> (material complementario en l\u00ednea R21<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Se ha descrito coloboma en el 10% de los individuos.19 57 59 71\u201373<\/a> El coloboma puede afectar al iris, a la coroides, a la retina y\/o al nervio \u00f3ptico. Los s\u00edntomas dependen de la localizaci\u00f3n y el tama\u00f1o, y pueden incluir p\u00e9rdida del campo visual, disminuci\u00f3n de la visi\u00f3n y fotofobia. No existe un tratamiento curativo, pero en ocasiones se puede reducir el deslumbramiento utilizando gafas de sol.<\/p>\n\n\n\n

Las anomal\u00edas retinianas son frecuentes,72<\/a> pero suelen ser sutiles, por lo que pueden pasar desapercibidos, sin que se produzca una p\u00e9rdida grave de la visi\u00f3n, salvo en el caso de la degeneraci\u00f3n macular secundaria a una miop\u00eda elevada (material complementario en l\u00ednea R21<\/a>). Puede observarse evidencia de ello en la distribuci\u00f3n an\u00f3mala del pigmento en la m\u00e1cula y en un electrorretinograma por debajo de lo normal. En algunos pacientes, el aspecto an\u00f3malo de la m\u00e1cula se debe a una hipoplasia foveal (Van Genderen, datos no publicados).<\/p>\n\n\n\n

Anomal\u00edas funcionales<\/h3>\n\n\n\n

La discapacidad visual (agudeza visual binocular mejor corregida <6\/18) se da en 20% personas,72<\/a> y suele estar provocado por anomal\u00edas anat\u00f3micas. Las anomal\u00edas bilaterales graves pueden dar lugar a nistagmo infantil debido a una disminuci\u00f3n de la informaci\u00f3n sensorial desde el nacimiento. Los errores de refracci\u00f3n y el estrabismo son muy frecuentes \u2014ambos se dan en un 50\u201375% de los afectados\u2014 y pueden cambiar r\u00e1pidamente con la edad, lo que indica la necesidad de controles frecuentes, especialmente en menores de 5 a\u00f1os.13 55 57 61 71 72<\/a> (material complementario en l\u00ednea R21<\/a>). En los ni\u00f1os peque\u00f1os, los errores de refracci\u00f3n elevados deben corregirse para prevenir la ambliop\u00eda. Sin embargo, es posible que los ni\u00f1os se nieguen a llevar gafas si la mejora de la visi\u00f3n no es evidente de inmediato. Introducirlas de forma gradual en situaciones en las que el ni\u00f1o saque el m\u00e1ximo partido de ellas puede ayudarle a acostumbrarse a llevarlas (material complementario en l\u00ednea R22<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

El tratamiento del estrabismo para prevenir la ambliop\u00eda es el mismo que en la poblaci\u00f3n general, siempre que el ojo afectado no presente ninguna anomal\u00eda cong\u00e9nita que impida la mejora de la visi\u00f3n.<\/p>\n\n\n\n

La fotofobia es frecuente como consecuencia de cataratas, glaucoma o triquiasis.72<\/a> El tratamiento consiste en tratar la causa. La fotofobia secundaria a un coloboma o a una disfunci\u00f3n retiniana puede aliviarse protegiendo los ojos de la luz directa (del sol) o utilizando gafas de sol.<\/p>\n\n\n\n

Otorrinolaringolog\u00eda y anestesiolog\u00eda<\/h2>\n\n\n\n

Audiencia<\/h3>\n\n\n\n

Los rasgos faciales t\u00edpicos de las personas con RTS incluyen un ment\u00f3n peque\u00f1o y una cavidad bucal peque\u00f1a, lo que puede provocar dificultades respiratorias y, junto con el reflujo gastroesof\u00e1gico, puede dar lugar a complicaciones como infecciones recurrentes del o\u00eddo medio.76<\/a> Puede producirse una p\u00e9rdida auditiva conductiva, neurosensorial o mixta.77\u201379<\/a> Por lo tanto, se recomienda realizar evaluaciones auditivas peri\u00f3dicas (material complementario en l\u00ednea R23<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Sue\u00f1o<\/h3>\n\n\n\n

La anatom\u00eda facial an\u00f3mala y la mayor colapsabilidad de las paredes lar\u00edngeas predisponen a las personas con RTS a presentar mayores \u00edndices de trastornos respiratorios del sue\u00f1o y AOS.80 81<\/a> Los trastornos del sue\u00f1o son frecuentes en los ni\u00f1os y se dan en el 62% de los adultos.42 61<\/a> La AOS se caracteriza normalmente por los ronquidos y la somnolencia diurna excesiva, y afecta al 25% de los adultos con RTS.42 61<\/a> Cuando se da en ni\u00f1os, la anatom\u00eda facial suele presentar anomal\u00edas marcadas y va acompa\u00f1ada de obesidad, hipoton\u00eda e hipertrofia adenotonsilar.81<\/a> Al igual que en la poblaci\u00f3n general, el tratamiento debe tener en cuenta los diversos factores causales, as\u00ed como las posibles dificultades que pueden surgir a la hora de tratar tanto a ni\u00f1os como a adultos con RTS.67<\/a> (material complementario en l\u00ednea R24<\/a>). Evaluaci\u00f3n de los patrones de sue\u00f1o mediante un cuestionario validado, como la Escala de Alteraciones del Sue\u00f1o en Ni\u00f1os,82<\/a> puede aportar informaci\u00f3n tanto sobre los patrones de sue\u00f1o como sobre la respuesta al tratamiento (material complementario en l\u00ednea R25<\/a>). Antes de una intervenci\u00f3n quir\u00fargica importante, se debe considerar la posibilidad de realizar una polisomnograf\u00eda.83<\/a> El tratamiento de los trastornos del sue\u00f1o tiene como objetivo la adopci\u00f3n de h\u00e1bitos de sue\u00f1o saludables, en particular la postura durante el sue\u00f1o, las estrategias conductuales y el uso y la formaci\u00f3n sobre las intervenciones farmacol\u00f3gicas. La melatonina debe utilizarse de forma adecuada en personas con determinados tipos de insomnio y alteraciones del ritmo del sue\u00f1o.<\/p>\n\n\n\n

Anestesiolog\u00eda<\/h3>\n\n\n\n

Aproximadamente 48% de adultos con RTS necesitan someterse a una intervenci\u00f3n quir\u00fargica al menos una vez, y la mitad de ellos requieren dos o m\u00e1s intervenciones a lo largo de su vida.42<\/a> Los ni\u00f1os con RTS no son una excepci\u00f3n, ya que reciben una mayor proporci\u00f3n de anest\u00e9sicos en comparaci\u00f3n con los ni\u00f1os de su misma edad.35<\/a> Debido a las manifestaciones multisist\u00e9micas del s\u00edndrome de RTS, los anestesi\u00f3logos deben estar preparados para aplicar una anestesia adaptada a esta poblaci\u00f3n (material complementario en l\u00ednea R26<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

La premedicaci\u00f3n y el apoyo mediante terapia conductual pueden resultar beneficiosos en el contexto preoperatorio. En una serie de un solo caso se describieron complicaciones como arritmias card\u00edacas asociadas a la administraci\u00f3n intraoperatoria de atropina y succinilcolina, pero otros estudios han demostrado que su uso es seguro y eficaz en la RTS,84 85<\/a> Y esta es tambi\u00e9n nuestra experiencia personal compartida. Los cambios en la anatom\u00eda facial pueden dificultar la ventilaci\u00f3n con mascarilla, la laringoscopia y la intubaci\u00f3n, lo que, sumado a las limitaciones de posicionamiento que pueden darse debido a la escoliosis, la cifosis, la hipermovilidad y la obesidad, puede justificar el uso de la videolaringoscopia o la intubaci\u00f3n con fibra \u00f3ptica.35 86<\/a> En contadas ocasiones, la colocaci\u00f3n transnasal de una v\u00eda a\u00e9rea nasofar\u00edngea o de una sonda nasog\u00e1strica resulta imposible debido a que las coanas son estrechas o est\u00e1n atr\u00e9sicas.<\/p>\n\n\n\n

El manejo intraoperatorio de la ventilaci\u00f3n y los cuidados posteriores a la extubaci\u00f3n pueden verse complicados por la presencia de laringotraqueomalacia y una mayor reactividad de las v\u00edas respiratorias. En el periodo postoperatorio inmediato, el uso de opioides, aunque no est\u00e1 contraindicado, debe realizarse con prudencia para evitar la exacerbaci\u00f3n de los s\u00edntomas obstructivos y precipitar posibles apneas. Se recomienda el uso perioperatorio de f\u00e1rmacos analg\u00e9sicos y ansiol\u00edticos complementarios, como los antiinflamatorios no esteroideos, el paracetamol y la dexmedetomidina, siempre que no est\u00e9n contraindicados debido a otras comorbilidades o consideraciones quir\u00fargicas. Puede resultar \u00fatil iniciar una presi\u00f3n positiva transitoria y no invasiva en las v\u00edas respiratorias. Debido al elevado riesgo de complicaciones asociadas a la anestesia y a la manipulaci\u00f3n de las v\u00edas respiratorias, se debe hacer un esfuerzo especial por agrupar las intervenciones no urgentes en una \u00fanica sesi\u00f3n anest\u00e9sica para mitigar la posible morbilidad (material complementario en l\u00ednea R27<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Dermatolog\u00eda<\/h2>\n\n\n\n

El principal problema cut\u00e1neo en el s\u00edndrome de RTS es la propensi\u00f3n a desarrollar queloides. Los queloides son crecimientos fibrosos no malignos que se producen como consecuencia de una respuesta an\u00f3mala a lesiones cut\u00e1neas o a la inflamaci\u00f3n, y que se extienden m\u00e1s all\u00e1 de los l\u00edmites de la herida original. Se cree que en la patog\u00e9nesis de los queloides intervienen m\u00faltiples factores espec\u00edficos del paciente (gen\u00e9tica, edad, hormonas, origen \u00e9tnico) y factores ambientales (traumatismos, cirug\u00eda, inflamaci\u00f3n) que, en conjunto, estimulan la cicatrizaci\u00f3n de la herida y la inflamaci\u00f3n persistente.87<\/a> Los queloides espont\u00e1neos solo se dan en s\u00edndromes gen\u00e9ticos,88<\/a> lo que plantea la cuesti\u00f3n de si son realmente espont\u00e1neas o si existen factores ambientales desencadenantes que pasan desapercibidos.<\/p>\n\n\n\n

El s\u00edndrome de RTS es el que se considera que presenta el mayor riesgo de desarrollar queloides.89<\/a> La frecuencia de aparici\u00f3n de queloides en personas con RTS de los Pa\u00edses Bajos y del Reino Unido fue de 24%.89<\/a> Aunque los queloides suelen aparecer con mayor frecuencia en relaci\u00f3n con CREBBP<\/em> variantes, alrededor de 10% de personas con EP300<\/em>...las enfermedades relacionadas con ello presentan dichos cambios.5 13 56<\/a> En comparaci\u00f3n con la poblaci\u00f3n general, los queloides aparecen a una edad m\u00e1s temprana en las personas con RTS,57 89<\/a> y aumentan con la edad: en una cohorte de adultos se registraron valores de hasta 60%.42<\/a> Se han registrado hasta 100 queloides en una misma persona.90<\/a> En el RTS, los queloides se observan con mayor frecuencia en los hombros y el pecho.89<\/a> La aparici\u00f3n de queloides no est\u00e1 relacionada con otros rasgos del fenotipo en el s\u00edndrome de RTS.89<\/a><\/p>\n\n\n\n

Aparte de los problemas est\u00e9ticos, los queloides provocan dolor, picor y una reducci\u00f3n de la movilidad de la zona afectada, lo que afecta gravemente a la calidad de vida de los pacientes.89<\/a> (material complementario en l\u00ednea R28<\/a>). La prevenci\u00f3n resulta dif\u00edcil y los queloides pueden ser inevitables, ya que un traumatismo m\u00ednimo \u2014como el roce de la ropa\u2014 puede ser suficiente para provocar su formaci\u00f3n. No existen protocolos de tratamiento estandarizados para los queloides en personas con RTS. Las opciones terap\u00e9uticas incluyen inyecciones repetidas de esteroides intralesionales, terapia con l\u00e1ser, compresi\u00f3n, radioterapia local, crioterapia y cirug\u00eda, ya sea de forma individual o combinada; sin embargo, ning\u00fan tratamiento resulta plenamente satisfactorio y la tasa de recurrencia sigue siendo elevada.91<\/a> No se ha detectado ninguna relaci\u00f3n entre los queloides y el riesgo de c\u00e1ncer, lo que sugiere que tienen etiolog\u00edas o patog\u00e9nesis diferentes.92<\/a><\/p>\n\n\n\n

Otro problema cut\u00e1neo en el RTS que se presenta en 17% de una serie de casos neerlandeses confirmados molecularmente,93<\/a> Se trata de pilomatricomas m\u00faltiples: tumores cut\u00e1neos benignos derivados de la matriz capilar, que a menudo presentan mutaciones activadoras de la beta-catenina.94<\/a> Estas lesiones, de color piel, rojas o blancas, suelen aparecer en la cabeza y el cuello de ni\u00f1os y adolescentes, aunque tambi\u00e9n pueden aparecer en otras partes del cuerpo y manifestarse a edades m\u00e1s avanzadas. Los pilomatricomas suelen calcificarse, lo que hace que se noten como bultos duros. Pueden coexistir con queloides.19 95<\/a> Al igual que en el caso de los queloides, suele haber m\u00faltiples pilomatricomas, y la pubertad puede actuar como factor desencadenante. Se ha recomendado la extirpaci\u00f3n quir\u00fargica completa,96<\/a> pero otros sugirieron la extirpaci\u00f3n quir\u00fargica solo en caso de molestias89<\/a> (material complementario en l\u00ednea R29<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Las u\u00f1as encarnadas son frecuentes tanto en los dedos de las manos como en los de los pies, especialmente en los pulgares y los dedos gordos, que a veces presentan una duplicaci\u00f3n parcial,35<\/a> y pueden provocar dolor e infecciones cut\u00e1neas. Seguir unas instrucciones adecuadas sobre el cuidado de las u\u00f1as y evitar el uso de calzado estrecho puede prevenir las u\u00f1as encarnadas (material complementario en l\u00ednea R30<\/a>). El tratamiento es el mismo que en la poblaci\u00f3n general. Otros hallazgos cut\u00e1neos asociados al RTS son la hipertricosis cong\u00e9nita generalizada, tanto en personas con CREBBP<\/em> y EP300<\/em> variantes,97<\/a> Al parecer, es m\u00e1s frecuente en personas procedentes de Am\u00e9rica Latina y Oriente Medio, y menos frecuente en las procedentes de \u00c1frica.57<\/a> Por lo general, se va atenuando con la edad. Otros cambios son los angiomas, los nevos melanoc\u00edticos, las p\u00e1pulas blancas en el tronco y las extremidades, los pezones supernumerarios y, en ocasiones, los lentigos y las manchas \u00abcaf\u00e9 con leche\u00bb.<\/p>\n\n\n\n

Sistema urogenital<\/h2>\n\n\n\n

Tracto urinario<\/h3>\n\n\n\n

Las anomal\u00edas del tracto urinario se dan en el 23% de las personas con RTS,5 13 19 35 55 57<\/a> e incluyen el ri\u00f1\u00f3n en herradura, la duplicaci\u00f3n renal, la agenesia renal, la displasia renal, la hidronefrosis, la nefrolitiasis y el reflujo vesicoureteral. La sintomatolog\u00eda y el tratamiento siguen las pautas de atenci\u00f3n de la poblaci\u00f3n general. Las personas con CREBBP<\/em> y EP300<\/em> Todas las variantes se ven afectadas por igual y no se conoce ninguna correlaci\u00f3n genotipo-fenotipo.<\/p>\n\n\n\n

La elevada prevalencia de anomal\u00edas renales justifica la realizaci\u00f3n de al menos una ecograf\u00eda renal y una medici\u00f3n de la presi\u00f3n arterial una vez que se ha establecido el diagn\u00f3stico de RTS (material complementario en l\u00ednea R31<\/a>). Si se detectan anomal\u00edas renales o hipertensi\u00f3n arterial, se recomienda consultar a un especialista (nefr\u00f3logo y ur\u00f3logo (pedi\u00e1tricos)) (material complementario en l\u00ednea R32<\/a>). La hipertensi\u00f3n en ni\u00f1os con RTS es poco frecuente, pero puede darse, y en esos casos se debe a una estenosis de la arteria renal (Hennekam, observaciones no publicadas).<\/p>\n\n\n\n

\u00d3rganos genitales<\/h3>\n\n\n\n

La anomal\u00eda genital m\u00e1s frecuente es la criptorquidia unilateral o bilateral, que se da en el 59% de los hombres.13 17 19 35 55 57<\/a> Todos los hombres deben someterse a un examen f\u00edsico minucioso tras el diagn\u00f3stico (material complementario en l\u00ednea R33<\/a>). El tratamiento es el mismo que el de la poblaci\u00f3n general, de acuerdo con las directrices internacionales.98<\/a> Otras anomal\u00edas externas que se dan en menos de 10% de personas son la hipospadias, tanto en hombres como en mujeres, y la fusi\u00f3n de los labios menores,19 35<\/a> que puede tratarse igual que en la poblaci\u00f3n general. La formaci\u00f3n de un escroto en forma de chal es frecuente en el s\u00edndrome de RTS y no requiere tratamiento.<\/p>\n\n\n\n

Se han descrito casos muy poco frecuentes de malformaciones uterinas.99<\/a> Las mujeres pueden padecer hipermenorrea o metrorragia. Una encuesta realizada a 76 mujeres (materiales complementarios en l\u00ednea<\/a> La encuesta sobre la menstruaci\u00f3n revel\u00f3 que 10 de ellas a\u00fan no ten\u00edan la menstruaci\u00f3n o ya no la ten\u00edan; 21 de las 66 restantes (32%) tomaban medicaci\u00f3n (normalmente anticonceptivos) debido a problemas menstruales; 19 de las 45 (42%) que no tomaban esta medicaci\u00f3n padec\u00edan metrorragia y 10 de las 45 (22%) padec\u00edan menorragia. Los anticonceptivos trataban con \u00e9xito, en todos los casos, los problemas menstruales (material complementario en l\u00ednea R34<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Sistema musculoesquel\u00e9tico<\/h2>\n\n\n\n

Las anomal\u00edas musculoesquel\u00e9ticas en el s\u00edndrome de RTS presentan una gran variedad. Son algo m\u00e1s frecuentes en personas con CREBBP<\/em> variantes que en aquellos con EP300<\/em> variantes.5<\/a> A partir de los datos de varias series amplias de pacientes,5 11 13 17\u201319 100\u2013103<\/a> anomal\u00edas graves en las extremidades (CREBBP<\/em> variantes frente a EP300<\/em> Las variantes son: pulgares anchos (343\/360; 95% frente a 51\/81; 63%), pulgares desviados radialmente (183\/343; 53% frente a 5\/71; 7%) y dedos gordo anchos (278\/290; 96% frente a 55\/81; 68%). La anchura de los pulgares casi nunca causa problemas, pero la anchura de los dedos gordos del pie puede causar dificultades al caminar o al llevar calzado, especialmente si los dedos gordos presentan una desviaci\u00f3n medial. En una minor\u00eda de pacientes, es necesaria una correcci\u00f3n quir\u00fargica. Se han descrito varios m\u00e9todos para la correcci\u00f3n quir\u00fargica.104\u2013107<\/a> Sin embargo, a menudo los pulgares desviados funcionan correctamente y es habitual que la desviaci\u00f3n reaparezca tras la intervenci\u00f3n quir\u00fargica. Seg\u00fan nuestra experiencia, es mejor posponer la decisi\u00f3n sobre la cirug\u00eda hasta que se pueda evaluar con precisi\u00f3n la funci\u00f3n de las manos del paciente, lo que suele poder hacerse alrededor de los 3-4 a\u00f1os de edad. Si la cirug\u00eda est\u00e1 indicada, debe ser realizada por un cirujano familiarizado con el procedimiento en RTS (material complementario en l\u00ednea R35<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Otros hallazgos incluyen una limitaci\u00f3n de la movilidad entre la falange proximal y la distal de los pulgares, el ancho de las falanges distales de los dedos, sindactilias leves y, en raras ocasiones, camptodactilia, aunque estos no requieren tratamiento.<\/p>\n\n\n\n

Es frecuente la hipermovilidad en la cadera, el codo, los dedos de las manos y los pulgares, la rodilla y la r\u00f3tula.35 80 108 109<\/a> En combinaci\u00f3n con otros factores menos conocidos (musculares, \u00f3seos y neurol\u00f3gicos), esto puede provocar rigidez y la t\u00edpica marcha oscilante en algunos adolescentes y adultos. Se recomienda realizar una evaluaci\u00f3n detallada de las habilidades motoras.110<\/a> (material complementario en l\u00ednea R36<\/a>). No existen m\u00e1s estudios que describan los problemas de marcha en el s\u00edndrome de RTS.<\/p>\n\n\n\n

Se recomienda realizar una evaluaci\u00f3n peri\u00f3dica de la marcha, ya que la luxaci\u00f3n de la r\u00f3tula y los problemas de cadera similares a la enfermedad de Perthes pueden requerir tratamiento (material complementario en l\u00ednea R36<\/a>). En concreto, los problemas de r\u00f3tula pueden suponer importantes dificultades de movilidad y, si no se tratan, pueden provocar problemas como la genua valga y las contracturas de rodilla. Estos problemas pueden acabar haciendo necesario el uso de una silla de ruedas. Las luxaciones recurrentes de r\u00f3tula pueden requerir fisioterapia, ortesis o correcci\u00f3n quir\u00fargica,111 112<\/a> aunque los procedimientos no siempre tienen \u00e9xito.<\/p>\n\n\n\n

Una alteraci\u00f3n emergente de la marcha en ni\u00f1os mayores y adolescentes puede estar causada por una inflamaci\u00f3n as\u00e9ptica de la articulaci\u00f3n de la cadera similar a la enfermedad de Perthes, que se da en 3% de los pacientes, suele ser acusada y puede tardar 2 o 3 a\u00f1os en resolverse de forma espont\u00e1nea.80<\/a> Puede resultar dif\u00edcil diferenciar este cuadro de la epifisi\u00f3lisis rotatoria femoral.113<\/a> La gesti\u00f3n es un s\u00edntoma.<\/p>\n\n\n\n

Otros problemas poco frecuentes de las extremidades, como la luxaci\u00f3n cong\u00e9nita de cadera, la rigidez de los tendones del tal\u00f3n y el mayor riesgo de fracturas, deben tratarse igual que en la poblaci\u00f3n general.<\/p>\n\n\n\n

Se ha descrito escoliosis en 34 de 184 (181 TP 16 T) personas con CREBBP<\/em> variantes y 15\/78 (19%) de los que presentan EP300<\/em> variantes,5<\/a> y se desarrolla al final de la infancia y durante la pubertad. El tratamiento es el mismo que en la poblaci\u00f3n general (material complementario en l\u00ednea R37<\/a>). Pueden producirse una cifosis tor\u00e1cica y una lordosis lumbar significativas, que normalmente no requieren tratamiento.41 45<\/a> Desde el punto de vista radiol\u00f3gico, la columna vertebral puede presentar cambios similares a los de una espondilitis anquilosante en fase inicial (enfermedad de Bechterew), pero no se ha descrito ning\u00fan caso de progresi\u00f3n hacia una espondilitis anquilosante propiamente dicha.35<\/a> Otras anomal\u00edas poco frecuentes de la columna vertebral incluyen la inestabilidad de las v\u00e9rtebras C1-C2, el hipodesarrollo de la ap\u00f3fisis dens y las fusiones vertebrales cervicales, que deben tratarse igual que en la poblaci\u00f3n general.114<\/a> La espina b\u00edfida oculta se detecta con frecuencia, pero no provoca manifestaciones cl\u00ednicas y puede no tratarse.<\/p>\n\n\n\n

Tanto los ni\u00f1os como los adultos presentan un mayor riesgo de sufrir fracturas, y el 8% de los adultos padece osteoporosis, lo que indica una posible alteraci\u00f3n de la osificaci\u00f3n en el s\u00edndrome de RTS,42<\/a> (Simpson et al.<\/em> observaciones no publicadas) (material complementario en l\u00ednea R38<\/a>). Se han descrito indicios de esta osificaci\u00f3n an\u00f3mala en las radiograf\u00edas de la columna superior.35<\/a><\/p>\n\n\n\n

Caracter\u00edsticas intraorales<\/h2>\n\n\n\n

La principal caracter\u00edstica oral no dental del s\u00edndrome de RTS es el paladar estrecho y muy arqueado, que en raras ocasiones puede presentar una fisura que afecte al paladar completo (a veces submucosa), al paladar blando o \u00fanicamente a la \u00favula, lo cual puede ir acompa\u00f1ado o no de un labio leporino.5<\/a> Se recomienda realizar una evaluaci\u00f3n minuciosa del paladar en todos los reci\u00e9n nacidos o ni\u00f1os con RTS (material complementario en l\u00ednea R39<\/a>). El tratamiento de la fisura es el mismo que en la poblaci\u00f3n general. Otras caracter\u00edsticas menos frecuentes son una lengua relativamente grande, la punta b\u00edfida de la lengua, un frenillo corto y crestas alveolares anchas.35<\/a><\/p>\n\n\n\n

Las caracter\u00edsticas dentales est\u00e1n presentes de forma casi universal y pueden manifestarse como anomal\u00edas en el n\u00famero de dientes (15\u201330%; hiperdoncia, hipodoncia, mesiodens), la estructura (23\u201329%; hipoplasia del esmalte, decoloraci\u00f3n), la erupci\u00f3n (5%; dientes neonatales, persistencia de los dientes de leche, erupci\u00f3n tard\u00eda), la posici\u00f3n (62\u201364%; maloclusi\u00f3n, desalineaci\u00f3n, api\u00f1amiento dental, mordida cruzada) y una forma an\u00f3mala de los dientes, incluidas las c\u00faspides en forma de garra, un rasgo diagn\u00f3stico caracter\u00edstico del RTS.61 115 116<\/a> Las c\u00faspides en forma de garra son c\u00faspides accesorias situadas en la cara lingual de los incisivos. CREBBP<\/em> y el gen EP300 se expresa de forma intensa tanto en los incisivos como en los molares117<\/a> e influye en la formaci\u00f3n de los nudos de esmalte secundarios y (en menor medida) primarios, lo que permite, en caso de mutaci\u00f3n, la formaci\u00f3n de c\u00faspides en forma de garra en 27% de los incisivos de leche y en 70\u201392% de los incisivos definitivos (superiores).115 116<\/a> El sellado de las fisuras alrededor de las c\u00faspides de las muelas puede prevenir la caries. El tratamiento solo es necesario si interfiere en el cierre de la boca y la oclusi\u00f3n o si provoca una caries marcada (material complementario en l\u00ednea R40<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Las anomal\u00edas dentales tambi\u00e9n pueden ser secundarias, es decir, dificultades para mantener una salud bucodental adecuada que dan lugar a caries y enfermedad periodontal, as\u00ed como a la desmineralizaci\u00f3n del esmalte debido al reflujo gastroesof\u00e1gico.115 116<\/a> Los ni\u00f1os y adultos con RTS suelen mostrar tambi\u00e9n ansiedad ante las revisiones y los tratamientos dentales, lo que pone de relieve la necesidad de una intervenci\u00f3n temprana.118<\/a> Es fundamental informar a los padres y dem\u00e1s cuidadores sobre la importancia de una higiene bucodental adecuada desde una edad temprana, as\u00ed como ofrecerles el asesoramiento correspondiente. Las revisiones y tratamientos dentales peri\u00f3dicos, preferiblemente a cargo de un odont\u00f3logo con experiencia en la atenci\u00f3n a personas con necesidades especiales, pueden prevenir problemas posteriores; adem\u00e1s, el tratamiento puede realizarse con sedaci\u00f3n o anestesia general,119<\/a> (material complementario en l\u00ednea R41<\/a>). Las evaluaciones y los tratamientos de ortodoncia son los mismos que en la poblaci\u00f3n general. Sin embargo, es posible que algunos procedimientos no se toleren bien, por lo que deben valorarse en estrecha colaboraci\u00f3n con la persona y su familia.<\/p>\n\n\n\n

Inmunolog\u00eda<\/h2>\n\n\n\n

Infecciones<\/h3>\n\n\n\n

En el s\u00edndrome de RTS no suelen producirse infecciones recurrentes de \u00f3rganos o sistemas org\u00e1nicos, salvo las infecciones respiratorias (70% en ni\u00f1os, <20% en adultos), incluida la otitis media.35 42 61<\/a> Entre las causas posibles se encuentran la microaspiraci\u00f3n y el reflujo gastroesof\u00e1gico, aunque tambi\u00e9n puede contribuir una disfunci\u00f3n de la respuesta inmunitaria. Se han descrito anomal\u00edas en las c\u00e9lulas B.62<\/a> Si un ni\u00f1o con RTS presenta infecciones recurrentes sin causa aparente, se debe realizar un estudio inmunol\u00f3gico inicial que incluya un hemograma completo con f\u00f3rmula leucocitaria, los niveles de inmunoglobulinas (Ig) (IgG, IgA e IgM), los t\u00edtulos de vacunas y los subconjuntos de linfocitos con fenotipado de c\u00e9lulas B (material complementario en l\u00ednea R42<\/a>). En las infecciones de las v\u00edas respiratorias inferiores, debe tenerse en cuenta la posibilidad de microaspiraci\u00f3n o reflujo gastroesof\u00e1gico (material complementario en l\u00ednea R19<\/a>). Si los resultados de los an\u00e1lisis inmunol\u00f3gicos son anormales, est\u00e1 indicado consultar a un inmun\u00f3logo (material complementario en l\u00ednea R42<\/a>). Aunque en algunos casos se ha observado una reducci\u00f3n de las c\u00e9lulas T o de subtipos espec\u00edficos de c\u00e9lulas T, no se han descrito defectos inmunitarios combinados, como infecciones virales u oportunistas, por lo que no est\u00e1 indicada una profilaxis antiviral o antif\u00fangica espec\u00edfica.62<\/a> La vacunaci\u00f3n puede realizarse igual que en la poblaci\u00f3n general, lo que proporciona el nivel habitual de protecci\u00f3n (material complementario en l\u00ednea R43<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Oncolog\u00eda<\/h3>\n\n\n\n

CREBBP y EP300 intervienen en varias actividades celulares b\u00e1sicas, como la reparaci\u00f3n del ADN, el crecimiento, la diferenciaci\u00f3n, la apoptosis y la supresi\u00f3n tumoral. Los primeros estudios sugirieron una mayor frecuencia de neoplasias malignas en los casos cl\u00ednicos descritos de personas con RTS.120<\/a> Sin embargo, un estudio poblacional m\u00e1s reciente no encontr\u00f3 indicios de un mayor riesgo de padecer tumores malignos en personas menores de 40 a\u00f1os.93<\/a> Los datos relativos a las personas de edad avanzada son demasiado limitados como para extraer conclusiones. Sin embargo, los tumores benignos fueron m\u00e1s frecuentes: se observaron meningiomas y pilomatricomas en 8% y 17% de pacientes con diagn\u00f3stico molecular confirmado, respectivamente.93<\/a> No se recomienda la vigilancia de neoplasias malignas en personas menores de 40 a\u00f1os; la utilidad de una vigilancia adicional a edades m\u00e1s avanzadas sigue siendo incierta, y estas personas deben seguir los programas de vigilancia establecidos seg\u00fan las normas nacionales (material complementario en l\u00ednea R44<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Neurolog\u00eda<\/h2>\n\n\n\n

Anomal\u00edas del sistema nervioso central<\/h3>\n\n\n\n

Las malformaciones intracraneales m\u00e1s frecuentes (74%) en personas con RTS son las relacionadas con el cuerpo calloso. Tambi\u00e9n se observan con frecuencia anomal\u00edas en la sustancia blanca periventricular posterior (63%), malformaciones del vermis cerebeloso (58%) y un bulbo olfativo peque\u00f1o o ausente (32%).28 54 121\u2013124<\/a> Entre los hallazgos poco frecuentes se encuentran la malformaci\u00f3n de Arnold-Chiari, el hipodesarrollo de la gl\u00e1ndula pituitaria y la malformaci\u00f3n de Dandy-Walker.28 35 40 41 54 55 125 126<\/a> Ninguno de estos hallazgos tiene consecuencias directas para la atenci\u00f3n m\u00e9dica habitual, por lo que no se recomienda la realizaci\u00f3n rutinaria de resonancias magn\u00e9ticas cerebrales, y las indicaciones para estos estudios deben ajustarse a las directrices de atenci\u00f3n est\u00e1ndar para la poblaci\u00f3n general (material complementario en l\u00ednea R45<\/a>), salvo en el caso de la microcefalia sin otras manifestaciones neurol\u00f3gicas. Tambi\u00e9n se han observado malformaciones de la m\u00e9dula espinal, como la m\u00e9dula anclada, la siringomielia, los lipomas y la espina b\u00edfida.13 35 121 124 127<\/a> La resonancia magn\u00e9tica de la columna vertebral est\u00e1 indicada si hay signos o s\u00edntomas neurol\u00f3gicos. Los estudios sobre la asociaci\u00f3n entre genotipo y fenotipo cerebral han sugerido una relaci\u00f3n entre la microcefalia y la posici\u00f3n baja del cono medular con una alteraci\u00f3n de la funci\u00f3n de la prote\u00edna KAT,121<\/a> y ninguna otra asociaci\u00f3n.<\/p>\n\n\n\n

Epilepsia<\/h3>\n\n\n\n

Se observan anomal\u00edas inespec\u00edficas en el electroencefalograma (EEG) en entre el 58 y el 76% de las personas con RTS2, pero las manifestaciones cl\u00ednicas de epilepsia son poco frecuentes, oscilando entre el 9% y el 33%.5 13 57 121 128\u2013130<\/a> En las personas con RTS tipo 2, se ha descrito la presencia de epilepsia en 0\u201310%.5 13<\/a> Se ha sugerido la existencia de hallazgos espec\u00edficos en el EEG tambi\u00e9n en personas sin antecedentes de crisis epil\u00e9pticas,121 122<\/a> pero no tienen repercusiones en la atenci\u00f3n m\u00e9dica. Por lo tanto, no se recomiendan los electroencefalogramas (EEG) de rutina, y estos deben limitarse \u00fanicamente a las personas con s\u00edndrome de RTS que presenten crisis epil\u00e9pticas. El tratamiento y el seguimiento deben ajustarse a las normas nacionales de atenci\u00f3n (material complementario en l\u00ednea R46<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Desarrollo neurol\u00f3gico<\/h2>\n\n\n\n

Los primeros s\u00edntomas del retraso en el desarrollo son el retraso en la adquisici\u00f3n de las habilidades motoras b\u00e1sicas (tabla 3<\/a>).35 131<\/a> Las primeras palabras suelen pronunciarse a los 2 a\u00f1os de edad, y las frases de dos o tres palabras, a los 4 a\u00f1os o m\u00e1s tarde, aunque existe una gran variabilidad entre los distintos individuos. El coeficiente intelectual oscila entre 25 y 79, siendo el coeficiente intelectual de rendimiento no verbal generalmente superior al coeficiente intelectual verbal.41 121 132 133<\/a> Las personas con un CREBBP<\/em> Las personas con esta variante suelen presentar una discapacidad intelectual (DI) de moderada a grave, mientras que las personas con EP300<\/em> Las variantes presentan, en su mayor\u00eda, una DI leve y solo en contadas ocasiones una DI grave.5<\/a> No existe ninguna correlaci\u00f3n entre el tipo y la ubicaci\u00f3n de las variantes y las capacidades cognitivas.5 11<\/a><\/p>\n\n\n\n

La discapacidad intelectual conlleva alteraciones relacionadas con la funci\u00f3n cognitiva, el rendimiento en el aprendizaje, el lenguaje expresivo, el juego simb\u00f3lico y el comportamiento adaptativo. El papel de la reducci\u00f3n de la acetilaci\u00f3n de histonas neuronales en la etiolog\u00eda de la discapacidad intelectual ha sido puesto de manifiesto por modelos murinos de RTS que muestran d\u00e9ficits en la memoria a largo plazo, pero no en la memoria a corto plazo, en diversas tareas de aprendizaje y memoria.134 135<\/a> Se observaron trastornos de la memoria de menor gravedad en Ep. 300<\/em> ratones mutantes136<\/a> en consonancia con la identidad m\u00e1s suave de EP300<\/em>\u2013 en comparaci\u00f3n con CREBBP<\/em>-individuos con mutaciones. La consolidaci\u00f3n de la informaci\u00f3n aprendida en la memoria a largo plazo mediante la transcripci\u00f3n inducida por est\u00edmulos se atribuye principalmente a la prote\u00edna CBP, dada su interacci\u00f3n con el CREB, un factor de transcripci\u00f3n clave implicado en la formaci\u00f3n de la memoria, cuyos niveles reducidos alteran la memoria espacial,137<\/a> tal y como se observa en los ni\u00f1os con RTS. Los ratones con Cbp<\/em> Las mutaciones que alteran la interacci\u00f3n entre CBP y CREB, adem\u00e1s de provocar d\u00e9ficits de memoria, dan lugar a dificultades en el aprendizaje de habilidades motoras,138<\/a> similares a las dificultades para planificar y ejecutar actos motores que experimentan CREBBP<\/em>-pacientes con mutaciones.<\/p>\n\n\n\n

La evaluaci\u00f3n temprana de las capacidades cognitivas beneficiar\u00e1 a cada ni\u00f1o, ya que le permitir\u00e1 acceder antes a la atenci\u00f3n y recibir una estimulaci\u00f3n \u00f3ptima para su desarrollo (material complementario en l\u00ednea R47<\/a>). Los ni\u00f1os que no se comunican verbalmente pueden beneficiarse de la comunicaci\u00f3n no simb\u00f3lica, como las vocalizaciones no verbales y los gestos, que les ayudan en sus interacciones sociales; por ello, se debe dar prioridad a la comunicaci\u00f3n aumentativa desde el principio, incluso en la etapa preverbal (material complementario en l\u00ednea R48<\/a>). La fisioterapia temprana tambi\u00e9n puede mejorar la rehabilitaci\u00f3n, centr\u00e1ndose en las habilidades m\u00e1s debilitadas, que se han identificado como aquellas que requieren un alto nivel de coordinaci\u00f3n visuomotora.110<\/a> La puesta en marcha y el mantenimiento tempranos de estrategias de comunicaci\u00f3n para potenciar el desarrollo del lenguaje preverbal y verbal, as\u00ed como las habilidades de socializaci\u00f3n. El seguimiento debe incluir tambi\u00e9n pruebas neuropsicol\u00f3gicas peri\u00f3dicas para garantizar una estimulaci\u00f3n \u00f3ptima y continua, especialmente en las etapas sensibles de la vida (incorporaci\u00f3n a la escuela, pubertad, acontecimientos traum\u00e1ticos, edad adulta y envejecimiento).42<\/a> (material complementario en l\u00ednea R49<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Comportamiento<\/h2>\n\n\n\n

Recomendaciones para la pr\u00e1ctica cl\u00ednica<\/h3>\n\n\n\n

Se echan en falta intervenciones espec\u00edficas para el comportamiento, la cognici\u00f3n y las emociones dirigidas a personas con RTS. Puede resultar \u00fatil aplicar estrategias y enfoques de intervenci\u00f3n dise\u00f1ados para personas con discapacidad intelectual en general, as\u00ed como intervenciones dirigidas a personas con diagn\u00f3stico de autismo (tabla complementaria S4 en l\u00ednea<\/a> (resume las recomendaciones clave).<\/p>\n\n\n\n

Comportamientos autolesivos y agresivos<\/h3>\n\n\n\n

La prevalencia de los comportamientos autolesivos y agresivos var\u00eda notablemente entre los ni\u00f1os y los adultos con RTS (entre 7\u201348% y 10\u201316%, respectivamente).18 139<\/a> Estas cifras son similares a las prevalencias observadas en personas con discapacidad intelectual y autismo en general.140<\/a> Los comportamientos agresivos pueden aumentar en las personas mayores.132 141<\/a> Nuestra experiencia conjunta indica que las conductas autolesivas y la agresividad no presentan caracter\u00edsticas espec\u00edficas. Sin embargo, faltan estudios formales que eval\u00faen a las personas a lo largo del tiempo y describan patrones espec\u00edficos de conducta mediante medidas estandarizadas.<\/p>\n\n\n\n

Emociones<\/h3>\n\n\n\n

Se observaron arrebatos emocionales, a menudo graves y con una frecuencia semanal, en 7 de los 31 ni\u00f1os.139<\/a> Sin embargo, un estudio basado en un cuestionario que evaluaba las \u2018rabietas o el mal genio\u2019 no encontr\u00f3 diferencias entre los ni\u00f1os con RTS y los ni\u00f1os con un desarrollo t\u00edpico.142<\/a> Se registraron arrebatos emocionales en 5 de cada 13 adultos con RTS,139<\/a> lo que parece indicar un aumento con la edad, tal y como han se\u00f1alado otros autores.132<\/a><\/p>\n\n\n\n

Seg\u00fan la Escala de Evaluaci\u00f3n del Comportamiento Infantil, se inform\u00f3 de que el 64,51 TP16T de las personas mayores de 13 a\u00f1os y el 27,51 TP16T de las personas m\u00e1s j\u00f3venes presentaban un nivel de ansiedad muy elevado.141<\/a> La ansiedad no est\u00e1 relacionada con los genotipos.59<\/a> En el caso de algunos subtipos de ansiedad, las puntuaciones no difirieron de las de los ni\u00f1os a los que se les hab\u00eda diagnosticado un trastorno de ansiedad.143<\/a> La detecci\u00f3n de la ansiedad mediante un cuestionario validado para personas con discapacidad intelectual beneficiar\u00e1 a muchas personas con RTS (material complementario en l\u00ednea R50<\/a>). Las intervenciones posteriores deben ajustarse a las directrices sobre buenas pr\u00e1cticas para personas con discapacidad intelectual.<\/p>\n\n\n\n

Comportamientos repetitivos<\/h3>\n\n\n\n

Los comportamientos repetitivos en las personas con RTS incluyen estereotipias corporales, de las manos y con objetos, apego a las rutinas, frases repetitivas y preguntas repetitivas.66 142 144<\/a> Los comportamientos repetitivos, en particular las preguntas repetitivas, se han relacionado con dificultades en el control inhibitorio y en la memoria de trabajo,145 146<\/a> lo que ha llevado a plantear la hip\u00f3tesis de que las personas pueden tener dificultades para reprimir su tendencia a hacer preguntas y para retener informaci\u00f3n en su memoria de trabajo.145 146<\/a> La coexistencia de la adhesi\u00f3n a las rutinas y los arrebatos de ira en las personas mayores ha llevado a plantear la hip\u00f3tesis de que las dificultades en la funci\u00f3n ejecutiva podr\u00edan contribuir a estas caracter\u00edsticas.142 146<\/a><\/p>\n\n\n\n

Caracter\u00edsticas del espectro autista<\/h3>\n\n\n\n

Las tasas de prevalencia del autismo oscilan entre 37 y 441 TP16T en las evaluaciones de cribado estandarizadas.139 142<\/a> Las estimaciones para las personas con un CREBBP<\/em> Los valores han sido m\u00e1s elevados en los portadores de la variante (49%) en comparaci\u00f3n con los portadores de la variante EP300 (25%).5<\/a> Estudios que utilizan evaluaciones directas de ni\u00f1os con un CREBBP<\/em> una variante y una discapacidad intelectual grave, presentan diferencias cognitivas y socioemocionales similares a las de los ni\u00f1os con un diagn\u00f3stico de autismo, emparejados seg\u00fan el grado de discapacidad.133<\/a> Por lo tanto, las familias pueden recurrir a estrategias dise\u00f1adas para personas con autismo, concretamente en lo que respecta a las estrategias para los retrasos en el lenguaje, la imitaci\u00f3n y las actividades simb\u00f3licas.42<\/a> (material complementario en l\u00ednea R51<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Los cuidadores deben tener en cuenta que la mayor\u00eda de los cuestionarios de cribado tienen en cuenta tanto los comportamientos repetitivos como los sociales a la hora de calcular la puntuaci\u00f3n, y que las personas con RTS pueden alcanzar el umbral de autismo \u00fanicamente debido a sus comportamientos repetitivos.<\/p>\n\n\n\n

Caracter\u00edsticas sociales<\/h3>\n\n\n\n

El comportamiento social se caracteriza normalmente por la motivaci\u00f3n para interactuar con los dem\u00e1s y por unas habilidades sociales m\u00e1s desarrolladas,142<\/a> y se han descrito casos de \u2018excesiva amabilidad\u2019 en m\u00e1s de 70% personas,132 139<\/a> mientras que otros estudios que utilizan medidas observacionales han sugerido que la motivaci\u00f3n social est\u00e1 en consonancia con el desarrollo t\u00edpico.143<\/a><\/p>\n\n\n\n

Los padres han se\u00f1alado que sus hijos son vulnerables a la explotaci\u00f3n social, sobre todo a medida que crecen y ganan independencia.147<\/a> Si bien es probable que la motivaci\u00f3n social se vea reforzada o se mantenga, la comprensi\u00f3n social (por ejemplo, la capacidad de imaginar lo que otra persona puede estar pensando) constituye un punto relativamente d\u00e9bil.147<\/a> Las personas con RTS pueden beneficiarse del aprendizaje de habilidades adecuadas para gestionar situaciones sociales complejas, comprender las intenciones de los dem\u00e1s y reducir la impulsividad (material complementario en l\u00ednea R52<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Autorregulaci\u00f3n, impulsividad e hiperactividad<\/h3>\n\n\n\n

Ya en las primeras descripciones del s\u00edndrome de RTS se observaron la falta de atenci\u00f3n, la impulsividad y la hiperactividad.1 35 41<\/a> Se observ\u00f3 una capacidad de atenci\u00f3n reducida en 76\u201390%,35 41<\/a> independientemente del nivel cognitivo.142<\/a> Los estudios arrojaron resultados dispares en lo que respecta a la hiperactividad y, en ocasiones, se observ\u00f3 hipoactividad.1 35 61 147<\/a><\/p>\n\n\n\n

Aumento del umbral del dolor<\/h3>\n\n\n\n

Nuestra experiencia conjunta indica que muchos padres afirman que su hijo no ha mostrado signos de dolor o malestar tras una ca\u00edda o un accidente, ni siquiera en casos de c\u00e1lculos biliares, fracturas, quemaduras u otras lesiones y enfermedades graves. Por lo tanto, es importante no subestimar los cambios sutiles en el comportamiento. Los profesionales sanitarios deben mostrarse receptivos ante los comentarios de los padres e investigar de forma proactiva, incluso si la presencia de un problema de salud grave parece poco probable.<\/p>\n\n\n\n

Atenci\u00f3n a adultos<\/h2>\n\n\n\n

Seg\u00fan los datos disponibles, m\u00e1s de 90% de personas con RTS llegan a la edad adulta,71<\/a> y los avances en el diagn\u00f3stico, los conocimientos y las capacidades de gesti\u00f3n permiten mejorar la atenci\u00f3n a las personas mayores.61<\/a> Los adultos con RTS disfrutan tanto de actividades sociales como laborales y muestran una experiencia variada de la vida cotidiana. Un estudio de cohorte reciente sobre adultos ha puesto de relieve la importancia de un tratamiento y un seguimiento continuados.42<\/a> La mitad de los afectados necesitaron un seguimiento multiespecializado y cirug\u00eda durante la edad adulta, normalmente m\u00e1s de una vez. Afortunadamente, no es frecuente que se produzca una morbilidad significativa en la edad adulta. La evoluci\u00f3n natural del RTS en la edad adulta se caracteriza por problemas conductuales y psiqui\u00e1tricos (83%), problemas gastrointestinales (73%), problemas cut\u00e1neos y de los anexos (65%), trastornos del sue\u00f1o (62%) y otras dificultades como un umbral de dolor elevado, movilidad reducida, hipersensibilidad al ruido y a los lugares concurridos, y dificultades o p\u00e9rdida de la visi\u00f3n (aproximadamente 50%).<\/p>\n\n\n\n

El patr\u00f3n de comportamiento sigue siendo amplio, pero incluye, con frecuencia, conductas r\u00edgidas, repetitivas e inflexibles, as\u00ed como una desregulaci\u00f3n emocional (ansiedad, agresividad, frustraci\u00f3n y\/o un trastorno del estado de \u00e1nimo), cuya progresi\u00f3n depende de la edad, seg\u00fan se ha descrito.141 144<\/a> Los problemas de sue\u00f1o muestran un patr\u00f3n constante de apnea del sue\u00f1o, dificultad para mantener el sue\u00f1o y una mayor necesidad de dormir.42<\/a><\/p>\n\n\n\n

Entre los problemas cl\u00ednicos destacan los trastornos gastrointestinales, siendo el estre\u00f1imiento el m\u00e1s frecuente y, con una frecuencia mucho menor, otros trastornos como la esofagitis eosinof\u00edlica. La displasia retiniana aumenta con la edad,72<\/a> pero no provoca una p\u00e9rdida grave de la visi\u00f3n. Los problemas cut\u00e1neos son variables, aunque suelen ser progresivos, como la formaci\u00f3n de queloides, las u\u00f1as encarnadas de las manos y\/o los pies (con infecciones) y una mala cicatrizaci\u00f3n de las heridas.42<\/a> La hipertensi\u00f3n, el sobrepeso, la diabetes mellitus y los problemas cardiovasculares s\u00ed se dan en los adultos, pero con una frecuencia menor en comparaci\u00f3n con la poblaci\u00f3n general.42<\/a> El tratamiento es el mismo que en la poblaci\u00f3n general (material complementario en l\u00ednea R53<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Los datos sobre la fertilidad son limitados, pero es probable que esta no se vea afectada. Las personas adultas con RTS pueden mantener una vida sexual activa (25%).42<\/a> El riesgo para la descendencia es de 50% en cada embarazo y se han descrito casos de recurrencia familiar. Por lo tanto, se recomienda impartir una educaci\u00f3n sexual adecuada al nivel de desarrollo a lo largo de toda la vida y, especialmente, durante la transici\u00f3n a la edad adulta.43 61<\/a> (material complementario en l\u00ednea R54<\/a>). Las opciones anticonceptivas deben discutirse con la persona y su familia.<\/p>\n\n\n\n

No se dispone de datos fiables sobre otros problemas que afectan a los adultos, como la demencia.<\/p>\n\n\n\n

Ensayos cl\u00ednicos<\/h2>\n\n\n\n

La CBP y la p300 tienen m\u00faltiples acciones y funciones, y los ensayos cl\u00ednicos tienen como objetivo reducir o corregir su funcionamiento an\u00f3malo. Durante la etapa prenatal, las variantes en CREBBP<\/em>\/EP300<\/em> puede provocar malformaciones que no pueden corregirse tras el nacimiento (material complementario en l\u00ednea R55<\/a>). Las variantes tambi\u00e9n pueden provocar displasias, y estas pueden seguir vi\u00e9ndose afectadas tras el nacimiento. CBP\/p300 son los \u2018coactivadores principales\u2019 de la transcripci\u00f3n en los seres humanos,148<\/a> debido a su participaci\u00f3n en numerosas v\u00edas importantes relacionadas con el desarrollo y la diferenciaci\u00f3n, as\u00ed como en funciones posnatales como la se\u00f1alizaci\u00f3n del calcio, el metabolismo de los nutrientes, la hipoxia y la respuesta al estr\u00e9s.149\u2013151<\/a> Esto \u00faltimo puede verse influido tras el nacimiento, por lo que las disfunciones m\u00e1s evidentes son los problemas de memoria, los trastornos del comportamiento, los queloides y los problemas gastrointestinales (material complementario en l\u00ednea R56<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Cognici\u00f3n<\/h3>\n\n\n\n

CREBBP\/EP300<\/em> Las mutaciones provocan modificaciones epigen\u00e9ticas que afectan al desarrollo cerebral y a la funci\u00f3n cerebral posnatal de cbp+\/cbp\u2212<\/em> ratones.150<\/a> Los inhibidores de las histonas deacetilasas (HDACi) provocan un aumento de la acetilaci\u00f3n en ratones. Se ha demostrado que los HDACi, como el \u00e1cido suberoylanilida hidrox\u00e1mico y la tricostatina A, influyen en el funcionamiento neurol\u00f3gico y la memoria a largo plazo en ratones.135<\/a><\/p>\n\n\n\n

Los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) impiden la hidr\u00f3lisis del AMPc, lo que potencia la se\u00f1alizaci\u00f3n dependiente de la PKA que tiene lugar antes de CREBBP<\/em>. El rolipram, un inhibidor de la PDE4, elimina los defectos de la memoria a largo plazo de cbp+\/cbp\u2212<\/em> ratones.152<\/a> Actualmente, el rolipram se est\u00e1 probando en el s\u00edndrome de X fr\u00e1gil y en la enfermedad de Alzheimer (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT03817684<\/a>) que podr\u00edan estar relacionados con una menor acetilaci\u00f3n de las histonas.153<\/a> Si tiene \u00e9xito, tambi\u00e9n podr\u00eda utilizarse en personas con RTS.<\/p>\n\n\n\n

El inhibidor de las HDAC, el valproato s\u00f3dico, puede atravesar la barrera hematoencef\u00e1lica. En un ensayo monoc\u00e9ntrico, doble ciego, aleatorizado y de fase II, cuyo criterio de valoraci\u00f3n principal era la memoria a largo plazo, se investig\u00f3 la eficacia del valproato s\u00f3dico tras un a\u00f1o de tratamiento (30 mg\/kg\/d\u00eda) en 41 ni\u00f1os con RTS (ClinicalTrials.gov NCT01619644<\/a>). Los resultados obtenidos con las subpruebas de una bater\u00eda de pruebas neuropsicol\u00f3gicas dise\u00f1ada espec\u00edficamente para evaluar la memoria no mostraron diferencias significativas entre el grupo tratado con el f\u00e1rmaco activo y el grupo de placebo. Como efecto secundario, se observ\u00f3 una ligera mejora en algunas funciones motoras, por lo que deber\u00eda considerarse la posibilidad de realizar un ensayo con valproato s\u00f3dico en el que las habilidades motoras constituyan el criterio de valoraci\u00f3n principal.<\/p>\n\n\n\n

Queloides<\/h3>\n\n\n\n

Los queloides suelen desarrollarse tras un est\u00edmulo desencadenante (factor ambiental) en personas con predisposici\u00f3n gen\u00e9tica. La acumulaci\u00f3n incesante de fibras gruesas de col\u00e1geno I y III en la matriz extracelular del tejido conjuntivo sit\u00faa a los queloides entre los trastornos fibr\u00f3ticos. Los queloides son exclusivos de los seres humanos; no existen modelos animales adecuados, y la elevada heterogeneidad interlesional e intralesional dificulta la comparaci\u00f3n con modelos in vitro.87<\/a><\/p>\n\n\n\n

El principal tipo de c\u00e9lula responsable de los queloides es el miofibroblasto, derivado de los fibroblastos cut\u00e1neos residentes mediante transdiferenciaci\u00f3n o de c\u00e9lulas madre pluripotentes,154<\/a> pero tambi\u00e9n los queratinocitos desempe\u00f1an un papel espec\u00edfico en funci\u00f3n de su perfil de c\u00e9lulas madre.155<\/a> Los fibroblastos de los queloides sobreexpresan el factor de crecimiento transformante (TGF)-\u03b21\/2 y sus receptores, que interact\u00faan con las prote\u00ednas SMAD intracelulares (Signaling Mothers Against Decapentaplegic), estimulan la transcripci\u00f3n de genes que intervienen en la cicatrizaci\u00f3n de las heridas y provocan una inflamaci\u00f3n persistente a trav\u00e9s de la divisi\u00f3n celular continua, el crecimiento de la matriz extracelular m\u00e1s all\u00e1 de los l\u00edmites de la herida y una vascularizaci\u00f3n an\u00f3mala. La inhibici\u00f3n de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n del TGF-\u03b21\/2 es, por lo tanto, el objetivo principal de los tratamientos contra los queloides. De hecho, se ha demostrado que el inhibidor del receptor del TGF-\u03b2 LY2109761 suprime la secreci\u00f3n de los componentes de la matriz de los queloides y ralentiza la proliferaci\u00f3n de los fibroblastos derivados de ellos.156<\/a><\/p>\n\n\n\n

En los queloides, se produce una desregulaci\u00f3n de varias v\u00edas de modificaciones epigen\u00e9ticas, entre las que se incluyen la metilaci\u00f3n del ADN, la modificaci\u00f3n de las histonas y los ARN no codificantes.157 158<\/a> La correcci\u00f3n de estas anomal\u00edas epigen\u00e9ticas para que se asemejen a las de la piel normal tambi\u00e9n podr\u00eda conducir a un tratamiento satisfactorio. La mutaci\u00f3n de CBP\/p300 provoca una acetilaci\u00f3n an\u00f3mala de las histonas, lo que puede hacer que la firma epigen\u00e9tica de los queloides en personas con RTS sea diferente de la de los queloides de personas con otros trastornos. Gran parte de la investigaci\u00f3n sobre las modificaciones de las histonas en los queloides se ha centrado en el uso del inhibidor de HDAC tricosztatina A.159<\/a> Un aumento de los queloides de HDAC2 (y no de otras HDAC),160<\/a> sugiere que la aplicaci\u00f3n t\u00f3pica de un inhibidor de la HDAC2 podr\u00eda ser un posible tratamiento.157<\/a> El CUDC-907 es un inhibidor de las HDAC y tambi\u00e9n de la v\u00eda PI3K\/AKT\/mTOR, y se ha propuesto como candidato a f\u00e1rmaco sist\u00e9mico.161<\/a><\/p>\n\n\n\n

Otro enfoque consiste en potenciar la respuesta al estr\u00e9s oxidativo mitocondrial y el procesamiento de prote\u00ednas en el ret\u00edculo endopl\u00e1smico (RE).162<\/a> El tratamiento con un inhibidor del estr\u00e9s del ret\u00edculo endopl\u00e1smico, el \u00e1cido tauroursodesoxic\u00f3lico (TUDCA), redujo la formaci\u00f3n de cicatrices en la oreja del conejo.162<\/a> El uso potencial en hombres se ve respaldado por la autorizaci\u00f3n cl\u00ednica del TUDCA para el tratamiento de la colestasis y por su eficaz inhibici\u00f3n del estr\u00e9s del ret\u00edculo endopl\u00e1smico en la enfermedad fibropulmonar en ratones.163<\/a> La secuenciaci\u00f3n de ARN unicelular del tejido queloide ha revelado una expansi\u00f3n significativa de las subpoblaciones de fibroblastos y c\u00e9lulas endoteliales vasculares, responsables de la fibrog\u00e9nesis y la angiog\u00e9nesis an\u00f3malas del queloide. En los fibroblastos TWIST1<\/em> y SMAD3<\/em> son genes cuya expresi\u00f3n est\u00e1 regulada al alza, y se ha propuesto la inhibici\u00f3n de TWIST1 como diana terap\u00e9utica (Liu 2021). Las v\u00edas relacionadas con el tumor se activan en subpoblaciones de fibroblastos y c\u00e9lulas endoteliales, lo que explica la proliferaci\u00f3n excesiva y la resistencia a la apoptosis de los queloides,164<\/a> y que ponen de manifiesto la transferibilidad y la eficacia de las terapias m\u00e9dicas aplicadas en el tratamiento de tumores para el tratamiento cl\u00ednico de los queloides.<\/p>\n\n\n\n

Aqu\u00ed puedes consultar la publicaci\u00f3n de la gu\u00eda en la revista \u00abJournal of Human Genetics\u00bb, con tablas y figuras: https:\/\/jmg.bmj.com\/content\/61\/6\/503<\/a> <\/strong><\/p>\n\n\n\n

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