{"id":7385,"date":"2025-04-04T15:17:01","date_gmt":"2025-04-04T13:17:01","guid":{"rendered":"https:\/\/ern-ithaca.eu\/?page_id=7385"},"modified":"2025-04-04T15:21:05","modified_gmt":"2025-04-04T13:21:05","slug":"rubinstein-taybi-syndrome-guideline","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/ern-ithaca.eu\/it\/rubinstein-taybi-syndrome-guideline\/","title":{"rendered":"Linee guida sulla sindrome di Rubinstein-Taybi"},"content":{"rendered":"

Questa raccomandazione \u00e8 in linea con i risultati delle ricerche pi\u00f9 recenti disponibili a maggio 2024.<\/strong><\/em><\/p>\n\n\n\n

Introduzione<\/h2>\n\n\n\n

La sindrome di Rubinstein-Taybi (RTS) (MIM (Mendelian Inheritance in Man) #180849; #613684; #610543) \u00e8 una malattia multisistemica caratterizzata da manifestazioni fisiche, cognitive e comportamentali, che pu\u00f2 essere causata da varianti in due geni che regolano la trascrizione attraverso il rimodellamento della cromatina. La sindrome prende il nome dal pediatra statunitense Jack Rubinstein e dal radiologo iraniano Hooshang Taybi, che nel 1963 descrissero sette neonati affetti da questa patologia.1<\/a> Esistono oltre 800 pubblicazioni sulla RTS e su argomenti correlati. Nell\u2019ambito della Rete di riferimento europea Ithaca, un gruppo di esperti internazionali ha riconosciuto l\u2019importanza di pratiche uniformi per quanto riguarda le procedure diagnostiche e l\u2019assistenza alle persone affette da RTS. Per affrontare questa questione, \u00e8 stato istituito un gruppo di consenso internazionale che ha effettuato una revisione della letteratura, valutato criticamente i dati, formulato conclusioni e tenuto un incontro in presenza dei rappresentanti delle associazioni di pazienti. Ci\u00f2 ha portato alla presente serie di linee guida per la diagnostica e l\u2019assistenza alle persone affette da RTS. Per i metodi, si veda materiali supplementari online<\/a>.<\/p>\n\n\n\n

Criteri diagnostici clinici<\/h2>\n\n\n\n

Definizione<\/h3>\n\n\n\n

Lo scopo della definizione di un\u2019entit\u00e0 \u00e8 quello di consentire alle persone affette da tale condizione e ai loro caregiver, che si trovano ad affrontare segni, sintomi e problemi di salute simili, di incontrarsi, condividere conoscenze, emozioni ed esperienze relative alla patologia, sostenersi a vicenda e, in questo modo, facilitare l\u2019assistenza e la ricerca. L\u2019essenza di una definizione sta quindi nel consentire di raggruppare individui con la stessa diagnosi.<\/p>\n\n\n\n

Attualmente, le varianti nei geni CREBBP<\/em> e EP300<\/em> sono noti per causare la RTS.2 3<\/a> Si potrebbe sostenere che la diagnosi di RTS debba basarsi su questi risultati molecolari e che i criteri diagnostici clinici non siano pi\u00f9 necessari. Diversi aspetti contraddicono questa tesi: vi sono soggetti con un fenotipo che corrisponde classicamente alla RTS, ma senza anomalie citogenetiche o molecolari rilevabili; vi sono soggetti con una variante autentica in CREBBP<\/em> oppure EP300<\/em> ma con un fenotipo diverso da quello dell'RTS,4<\/a> il che pu\u00f2 avere conseguenze significative nell\u2019assistenza psicologica ai pazienti e alle famiglie; vi sono persone che presentano o un CREBBP<\/em> oppure un EP300<\/em> variante dalla patogenicit\u00e0 incerta, il cui fenotipo assomiglia a quello della RTS solo in misura limitata, lasciando incerto se la variante sia o meno la causa del fenotipo; vi sono molti paesi in tutto il mondo in cui la disponibilit\u00e0 di studi molecolari \u00e8 limitata e in cui gli operatori sanitari devono fare affidamento su una diagnosi clinica per fornire consulenza. Per questi motivi, abbiamo concluso che una definizione clinica del fenotipo della RTS \u00e8 ancora necessaria e continuer\u00e0 ad esserlo.<\/p>\n\n\n\n

Non esiste una serie di criteri diagnostici clinici ampiamente accettata per la RTS. Abbiamo utilizzato la pi\u00f9 ampia raccolta di dati pubblicata su soggetti affetti da RTS e con una delle seguenti condizioni: CREBBP<\/em> (n=308) oppure un EP300<\/em> variante (n=52),5<\/a> per determinare la sensibilit\u00e0 dei segni e dei sintomi.<\/p>\n\n\n\n

Abbiamo utilizzato le caratteristiche valutate cos\u00ec come disponibili, per evitare qualsiasi distorsione. I segni presenti in almeno 75% di uno dei due gruppi sono stati considerati sufficientemente caratteristici della condizione. Inoltre, abbiamo aggiunto tre caratteristiche con una frequenza inferiore ma altamente specifiche per la RTS: (1) pollici deviati radialmente; (2) formazione di cheloidi; e (3) pre-eclampsia materna. Abbiamo valutato la possibilit\u00e0 di aggiungere le cuspidi taloniche a questi criteri, ma abbiamo deciso di non farlo poich\u00e9 questo segno non \u00e8 ancora presente nella fascia d\u2019et\u00e0 in cui solitamente si pone la questione diagnostica. Nello sviluppo del sistema di punteggio, si \u00e8 osservato che la presenza o l\u2019assenza del segno delle \u2018ciglia lunghe\u2019 non contribuiva alla sensibilit\u00e0 e, data la bassa affidabilit\u00e0 intra-osservatore di questa caratteristica, essa \u00e8 stata esclusa dai criteri di punteggio. Inoltre, alle caratteristiche note per essere altamente specifiche per la RTS (pollici deviate radialmente, sorriso tipico; columella al di sotto delle ali nasali, pre-eclampsia materna, cheloidi) \u00e8 stato attribuito un valore ponderato pi\u00f9 elevato nel sistema di punteggio per riflettere la loro importanza diagnostica. Le caratteristiche sono state quindi suddivise in Caratteristiche Cardinali, che abbiamo ritenuto essenziali per la RTS, e Caratteristiche Suggeritive, che sono presenti con minore frequenza ma dovrebbero far sospettare la RTS (tabella 2<\/a>; figura 1<\/a>). La successiva discussione su tali criteri ha permesso di raggiungere un consenso sui criteri diagnostici clinici, basati sulla presenza sia di caratteristiche cardinali che di caratteristiche suggestive (materiale supplementare online R1<\/a>). Se un soggetto ottiene un punteggio pari o superiore a 12, compreso il raggiungimento del punteggio relativo alle caratteristiche cardinali, la diagnosi di RTS pu\u00f2 essere confermata clinicamente indipendentemente dai risultati dei test molecolari. Un punteggio compreso tra 8 e 11, che includa un punteggio positivo per le caratteristiche cardinali, indica una probabile diagnosi di RTS che richiede un\u2019ulteriore conferma tramite test molecolari. Un punteggio compreso tra 5 e 7, con o senza una caratteristica cardinale, indica che la diagnosi di RTS \u00e8 ancora possibile e che sono indicati studi molecolari. Un punteggio compreso tra 0 e 4 indica che la diagnosi \u00e8 improbabile e che dovrebbero essere esplorate altre spiegazioni del fenotipo.<\/p>\n\n\n\n

Ci rendiamo conto che la presenza di segni e sintomi insoliti non viene considerata nel punteggio come un elemento negativo. Tuttavia, questi dovrebbero sempre essere tenuti in considerazione. In particolare, la presenza di un segno o sintomo insolito in un soggetto con un punteggio indicativo di una diagnosi probabile o definitiva di RTS dovrebbe indurre a considerare la presenza di una seconda patologia coesistente (possibilmente mendeliana). Inoltre, nell\u2019attribuire il punteggio ai segni, in particolare alla columella pendente, occorre tenere conto dell\u2019origine etnica, poich\u00e9 in alcune etnie la columella pendente \u00e8 una variante comune. Se permangono dubbi, \u00e8 spesso utile valutare anche entrambi i genitori e altri parenti (materiale supplementare online R2<\/a>). Infine, nei primi mesi di vita il ritardo dello sviluppo e i disturbi della crescita postnatale potrebbero non manifestarsi ancora e un punteggio definitivo potrebbe essere possibile solo a un\u2019et\u00e0 in cui tali condizioni possano essere accertate in modo affidabile.<\/p>\n\n\n\n

Successivamente, abbiamo valutato se l\u2019insieme delle caratteristiche diagnostiche consentisse di formulare una diagnosi affidabile in un gruppo di 100 soggetti con RTS confermata a livello molecolare, che non facevano parte del gruppo di pazienti su cui erano stati elaborati i criteri (tabella supplementare online S1<\/a>). Tutti i soggetti hanno ottenuto un punteggio pari o superiore a 5, il che indica che nessuno sarebbe stato escluso dalla diagnosi di RTS in base ai criteri clinici (sensibilit\u00e0 totale). Solo sette pazienti sono stati classificati nel gruppo \u201cPossibilmente RTS\u201d, mentre gli altri sono stati classificati nel gruppo \u201cProbabilmente RTS\u201d (n=38) o \u201cDefinitivamente RTS\u201d (n=55). Inoltre, abbiamo valutato se 45 soggetti con un gruppo specifico di patologie CREBBP<\/em> oppure EP300<\/em> varianti che sono state considerate come un\u2019entit\u00e0 distinta (sindrome di Menke-Hennekam (MKHK); MIM #618332 \/ #618333),4<\/a> verrebbe correttamente distinto dall'RTS (tabella supplementare online S1<\/a>). I risultati hanno mostrato che nessun caso \u00e8 risultato \u201cdefinitivo\u201d o \u201cprobabile\u201d per la RTS, 9 sono risultati \u201cpossibilmente\u201d RTS e 36 \u201cimprobabili\u201d RTS; pertanto, \u00e8 stato possibile distinguere correttamente le entit\u00e0. Per determinare la specificit\u00e0, abbiamo considerato tre entit\u00e0 che possono assomigliare alla RTS e che non sono rare, ovvero la sindrome di Floating Harbour (FHS; MIM #136140) (n=45), la sindrome di Wiedemann-Steiner (WDSTS; MIM #605130) (n=46) e la sindrome di Cornelia de Lange (CDLS; MIM #122470) (n=100), dovessero essere distinte in modo affidabile dalla RTS sulla base dell\u2019insieme di caratteristiche cliniche ponderate (tabella supplementare online S2<\/a>). I risultati hanno mostrato che nessuno dei soggetti affetti da FHS e CDLS soddisfaceva i criteri per una diagnosi definitiva di RTS, mentre uno dei pazienti affetti da WDSTS presentava tale punteggio. Inoltre, uno dei pazienti affetti da WDSTS presentava un punteggio che rientrava nel gruppo \u201cProbabile RTS\u201d, ma gli autori hanno riscontrato in lui una conformazione facciale classica dell\u2019RTS. Ci\u00f2 \u00e8 prevedibile, poich\u00e9 la RTS \u00e8 una cromatinopatia e le varianti in altri geni che agiscono nella stessa via di segnalazione possono probabilmente avere conseguenze anche sul fenotipo e, in rari casi, possono persino alterarlo in modo significativo. Sono in programma ulteriori studi per spiegare questo fenotipo insolito. Inoltre, 8 dei 46 soggetti affetti da WDSTS e 1 dei 100 soggetti affetti da CDLS soddisfacevano i criteri per la \u201cLikely RTS\u201d, indicando che la specificit\u00e0 era molto elevata, ma non completa. Ci\u00f2 \u00e8 prevedibile a causa della sovrapposizione funzionale dei geni coinvolti nelle quattro entit\u00e0.6<\/a> I risultati sono in linea con la nostra esperienza clinica collettiva, secondo cui, sebbene raramente, la distinzione tra RTS e WDSTS sulla base di criteri clinici pu\u00f2 risultare estremamente difficile. Ci\u00f2 si verifica con minore frequenza nei pazienti affetti da CDLS e da FHS, ma la sovrapposizione fenotipica rimane comunque marcata. Ovviamente, ci\u00f2 ha delle conseguenze per le analisi molecolari nei soggetti che presentano tali punteggi (vedi Criteri diagnostici molecolari<\/em>). Siamo consapevoli che saranno necessari studi prospettici per determinare valori di specificit\u00e0 e sensibilit\u00e0 pi\u00f9 affidabili. Inoltre, tali studi dovrebbero includere soggetti di origine non europea, al fine di valutare se il sistema di punteggio risulti altrettanto valido quanto nei soggetti di origine europea.<\/p>\n\n\n\n

Punteggio di gravit\u00e0<\/h3>\n\n\n\n

Una questione fondamentale per le famiglie, soprattutto al momento della diagnosi, \u00e8 la valutazione della gravit\u00e0 della RTS. Ad oggi non \u00e8 stato pubblicato alcun punteggio di gravit\u00e0 per la RTS. A nostro avviso, il confronto e la valutazione della gravit\u00e0 e dell\u2019impatto che i vari segni e sintomi hanno sulla qualit\u00e0 della vita di una persona affetta possono essere effettuati solo dalle persone affette stesse e dalle loro famiglie, e non solo dai medici. Suggeriamo che venga dato spazio a un gruppo di familiari affinch\u00e9 indichino quale insieme di problemi fisici, cognitivi e comportamentali influenzi maggiormente la vita delle persone affette da RTS. Idealmente, tali criteri dovrebbero essere stratificati in base alla natura della causa genetica molecolare (materiale supplementare online R3<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Criteri diagnostici molecolari<\/h2>\n\n\n\n

La RTS \u00e8 stata suddivisa in tipo 1 (RTS1; OMIM #180849) e di tipo 2 (RTS2; OMIM #613684), associati a varianti patogene eterozigoti o riarrangiamenti nei geni CREBBP<\/em> e EP300<\/em>, rispettivamente, il che comporta in genere un\u2019aploinsufficienza. Entrambi i geni codificano coattivatori trascrizionali paraloghi dotati di attivit\u00e0 di acetiltransferasi della lisina.7 8<\/a> Le proteine CBP e p300 svolgono un ruolo cruciale nell'inizio della trascrizione, fungendo da ponte tra i fattori di trascrizione e il meccanismo di trascrizione e attraverso l'acetilazione degli istoni9 10<\/a> (figura 2<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Spettro delle mutazioni<\/h3>\n\n\n\n

Varianti in CREBBP<\/em> e EP300<\/em> sono stati identificati in 55\u201375%,2 3 11 12<\/a> e 8\u201311%,3 5 13 14<\/a> di soggetti affetti da RTS, rispettivamente, di cui 2\u20133% presentano delezioni dell\u2019intero gene. In 5\u201320% non \u00e8 possibile rilevare alcuna anomalia molecolare (materiale supplementare online R4<\/a>). Ad oggi, oltre 500 CREBBP<\/em> e oltre 100 EP300<\/em> sono note varianti patogene, distribuite lungo tutti i 31 esoni (figura 3<\/a>). Diversi ricorrenti CREBBP<\/em> Sono state segnalate alcune varianti; circa 501 delle varianti missenso (TP16T) sono localizzate nel dominio KAT,15<\/a> e si verificano riarrangiamenti ricorrenti tra gli introni 1 e 2 di CREBBP<\/em> a causa dell'elevata frequenza di sequenze ripetute o palindromiche in questa regione.16 17<\/a><\/p>\n\n\n\n

Correlazione genotipo-fenotipo<\/h3>\n\n\n\n

Gli individui affetti sia da RTS1 che da RTS2 possono presentare il fenotipo classico, ma questo pu\u00f2 anche variare. Gli individui affetti da RTS2 presentano in genere caratteristiche facciali tipiche meno marcate, non presentano deviazione radiale dei pollici, raramente sviluppano cheloidi e hanno un livello cognitivo medio pi\u00f9 elevato.5 13 14<\/a> Tuttavia, la preeclampsia materna, il ritardo della crescita intrauterina e la microcefalia sono pi\u00f9 frequenti nella RTS2 rispetto alla RTS1.5<\/a><\/p>\n\n\n\n

Il tipo e la posizione delle varianti in CREBBP<\/em> e EP300<\/em> non sono associati a un fenotipo specifico per quanto riguarda la morfologia esterna, le malformazioni, le capacit\u00e0 cognitive o il comportamento,5 11 13 18 19<\/a> (materiale supplementare online R5<\/a>). Fanno eccezione le varianti missenso comprese tra la fine dell\u2019esone 30 e l\u2019inizio dell\u2019esone 31 di entrambi CREBBP<\/em> e EP300<\/em>, che portano entrambi a un fenotipo diverso da quello dell\u2019RTS (tabella 1<\/a>) ed \u00e8 stato designato come MKHK (OMIM #618332, #618333).4 20<\/a> Si ipotizza che queste varianti missenso influenzino specificamente le propriet\u00e0 di legame dei domini ZNF2 (zinc finger, tipo ZZ) e ZNF3 (zinc finger, tipo TAZ) con diversi partner CBP, agendo sul loro stesso ripiegamento.21 22<\/a><\/p>\n\n\n\n

La RTS presenta un\u2019ampia sovrapposizione fenotipica con altre malattie mendeliane che compromettono la struttura della cromatina a livello genomico, denominate \u2018cromatinopatie\u2019, quali la FHS (OMIM #136140) e la CDLS (OMIM #122470, #300590, #610759, #614701, #300882, #608749), la WDSTS (OMIM #605130), la sindrome di Kabuki (OMIM #147920, #300867), la sindrome genitopatellare (OMIM #606170), sindrome di Biesecker-Young-Simpson (OMIM #603736) e sindrome di Gabriele-de Vries (OMIM #617557).<\/p>\n\n\n\n

Approccio diagnostico<\/h3>\n\n\n\n

Esistono due principali motivi per ricorrere ai test genetici molecolari nella RTS: il sospetto clinico di RTS o l\u2019assenza di sospetto clinico (figura 4<\/a>). Se il quadro clinico fa pensare a una RTS, gli esami di prima linea consistono nell\u2019analisi mirata di CREBBP<\/em> e EP300<\/em> mediante sequenziamento Sanger e amplificazione multiplex delle sonde dipendente dalla ligazione (MLPA) oppure mediante analisi ad alta produttivit\u00e0 (ibridazione genomica comparativa su microarray (aCGH); sequenziamento dell\u2019esoma completo (WES), se disponibile). Se non si sospetta la RTS in un individuo con disabilit\u00e0 intellettiva e\/o malformazioni, il primo livello consiste nelle analisi ad alta produttivit\u00e0 (aCGH; WES o sequenziamento dell\u2019intero genoma). La valutazione delle varianti deve essere effettuata utilizzando la classificazione dell\u2019ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics).23<\/a> Sono necessari ulteriori studi sull\u2019RNA in caso di varianti di splicing sconosciute. Il sospetto di mosaicismo somatico deve essere confermato in pi\u00f9 di un singolo tessuto (tampone buccale; cellule dell\u2019epitelio vescicale; biopsia cutanea). Il fenotipo deve essere rivalutato dopo l\u2019identificazione di una variante (potenzialmente) patogena per confermare che il riscontro molecolare corrisponda al fenotipo clinico. Se le analisi mirate danno esito negativo e non sono disponibili analisi ad alta produttivit\u00e0, la diagnosi rimane basata sul fenotipo clinico e potrebbe non essere possibile formulare una diagnosi definitiva.<\/p>\n\n\n\n

Se la diagnosi clinica non pu\u00f2 essere confermata a livello molecolare, se le analisi molecolari evidenziano una variante di significato sconosciuto o se il fenotipo non corrisponde al riscontro molecolare, \u00e8 possibile eseguire un\u2019analisi del profilo di metilazione a livello genomico (firma epigenetica), poich\u00e9 gli individui affetti da RTS presentano un profilo specifico.24<\/a><\/p>\n\n\n\n

Se tutti gli esami risultano negativi, \u00e8 opportuno prendere in considerazione altre diagnosi. Tuttavia, al momento non sono ancora noti tutti i meccanismi molecolari che portano alla RTS e, se vengono soddisfatti i criteri diagnostici clinici per la RTS (vedi Criteri diagnostici clinici<\/em>), la diagnosi di RTS rimane il punto di riferimento per orientare la gestione e il follow-up del paziente.<\/p>\n\n\n\n

Rischio di recidiva<\/h3>\n\n\n\n

La RTS si trasmette con modalit\u00e0 autosomica dominante e si manifesta de novo in oltre il 99,1% dei pazienti. Tuttavia, si riscontrano anche casi familiari, sia quando un genitore presenta una forma relativamente lieve della malattia, sia a causa di mosaicismo somatico o germinale.25 26<\/a> Ad oggi, su oltre 2000 soggetti affetti segnalati, sono stati descritti otto casi di mosaicismo somatico o germinale e sette casi di trasmissione da genitore a figlio, il che indica che il rischio empirico di ricorrenza \u00e8 compreso tra 0,5 e 1%.27<\/a> Il rischio di ricorrenza per i figli di un individuo affetto \u00e8 pari a 50%, sebbene possa risultare inferiore a causa di un aborto spontaneo (materiale supplementare online R6<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Diagnosi prenatale<\/h3>\n\n\n\n

In assenza di una storia familiare positiva, la diagnosi prenatale della RTS viene formulata solo raramente, poich\u00e9 i segni prenatali affidabili sono pochi. Un\u2019ecografia tridimensionale davvero dettagliata pu\u00f2 evidenziare caratteristiche facciali indicative, ma la morfologia delle estremit\u00e0, e in particolare i pollici deviati radialmente, costituiscono i principali elementi diagnostici.28 29<\/a> Altri reperti che potrebbero risultare utili sono il ritardo della crescita intrauterina, il polidramnios, il sottosviluppo del cervelletto e le anomalie della cistifellea.26<\/a><\/p>\n\n\n\n

Il motivo principale per sottoporsi a una diagnosi prenatale per la RTS \u00e8 la presenza in famiglia di un figlio nato con la RTS. Se una variante causale in CREBBP<\/em> oppure EP300<\/em> \u00e8 stata rilevata, \u00e8 possibile eseguire una diagnostica prenatale molecolare affidabile su campioni prelevati tramite campionamento dei villi coriali o amniocentesi, oppure su cellule embrionali ottenute tramite fecondazione in vitro (materiale supplementare online R7<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Non si raccomanda l\u2019esecuzione di test prenatali nelle famiglie in cui non vi siano precedenti casi di RTS e in cui non sia nota alcuna variante patogena, mediante screening non invasivo del DNA fetale libero, poich\u00e9 l\u2019interpretazione della patogenicit\u00e0 delle varianti rilevate in questo modo pu\u00f2 risultare estremamente difficile. Ci\u00f2 limita la validit\u00e0 e il valore informativo del test prenatale e pu\u00f2 sollevare questioni etiche per le famiglie nel decidere se portare avanti o meno la gravidanza. Qualsiasi test prenatale deve essere discusso attentamente con la coppia prima della procedura e dovrebbe tenere conto delle diverse prospettive delle coppie e della legislazione nazionale.<\/p>\n\n\n\n

Assistenza neonatale<\/h2>\n\n\n\n

Riconoscimento<\/h3>\n\n\n\n

86% di bambini si sono presentati entro il primo mese di vita e 70% di questi il primo giorno di vita; in 61% \u00e8 stato segnalato un ricovero ospedaliero prolungato dopo la nascita.30<\/a> Il riconoscimento precoce della RTS pu\u00f2 aiutare a individuare le complicanze e a sostenere le famiglie nell\u2019affrontare la situazione.31<\/a> I tratti facciali tipici della RTS si evolvono nel tempo.32<\/a> L\u2019aspetto caratteristico nel periodo neonatale differisce in qualche modo, in quanto \u00e8 caratterizzato principalmente da una fronte prominente con emangiomi (\u2018nevo della cicogna\u2019) nella regione glabellare, ipertelorismo (apparente), epicanti e, a quell\u2019et\u00e0, fessure palpebrali oblique verso l\u2019alto. Il ponte nasale tende ad essere dritto, la punta corta e rivolta verso l\u2019alto, mentre il setto nasale non si estende, o si estende solo leggermente, oltre le ali del naso.32<\/a> Si osservano inoltre una bocca piccola, un palato molto arcuato e una mandibola piccola. Altre caratteristiche possono essere una chioma nera insolitamente folta, una fontanella anteriore di grandi dimensioni e ciglia lunghe. I neonati con una variante in EP300<\/em> tendono ad avere un fenotipo meno evidente.5<\/a> Le anomalie degli arti distali sono le pi\u00f9 caratteristiche della RTS nel periodo neonatale e sono simili a quelle riscontrabili in et\u00e0 pi\u00f9 avanzata (vedi Criteri diagnostici clinici<\/em>). Il criptorchidismo \u00e8 frequente.<\/p>\n\n\n\n

Alimentazione<\/h3>\n\n\n\n

Le difficolt\u00e0 di alimentazione nei neonati sono comuni (71\u201380%), dovute a mancanza di coordinazione nella deglutizione, difficolt\u00e0 nell\u2019afferrare il capezzolo, ipotonia e reflusso gastroesofageo.33<\/a> Nel 40% dei casi \u00e8 necessaria una integrazione nutrizionale, compresa l'alimentazione tramite sondino gastrico, cos\u00ec come, occasionalmente, l'uso di sondini percutanei; tuttavia, la maggior parte dei problemi legati all'alimentazione si risolver\u00e0 entro il primo anno di vita.30<\/a> Qualora le difficolt\u00e0 alimentari dovessero persistere, \u00e8 opportuno consultare altri professionisti (vedi Gastroenterologia<\/em>). Ciononostante, met\u00e0 delle madri riferisce che la suzione era adeguata e si \u00e8 dichiarata soddisfatta della propria esperienza di allattamento al seno.33<\/a> Sono consigliabili istruzioni adeguate sull\u2019allattamento al seno, una posizione corretta e un incoraggiamento costante (materiale supplementare online R8<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Parametri di nascita<\/h3>\n\n\n\n

Alla nascita, la maggior parte dei neonati rientra nei valori normali per peso, lunghezza e circonferenza cranica,34<\/a> sebbene sia stata segnalata una maggiore incidenza di microcefalia e ritardo della crescita nei neonati con EP300<\/em> varianti, forse correlate alla preeclampsia, che si manifesta con una certa frequenza.5<\/a> Non vi \u00e8 alcun aumento del rischio di parto prematuro.35<\/a> Si raccomanda l'uso di curve di crescita specifiche per l'RTS al fine di monitorare adeguatamente la crescita (materiale supplementare online R9<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Manifestazioni sistemiche<\/h3>\n\n\n\n

Le varie manifestazioni sistemiche della RTS sono descritte in altre sezioni delle linee guida. L\u2019iter diagnostico di ogni neonato con RTS sospetta o confermata dovrebbe includere esami oftalmologici (glaucoma; coloboma); valutazione cardiaca (malformazioni); ed ecografia renale (malformazioni) (materiale supplementare online R10<\/a>). Ovviamente, le ulteriori cure, quali lo screening uditivo neonatale di base e le vaccinazioni, dovrebbero essere effettuate come per la popolazione generale.<\/p>\n\n\n\n

Endocrinologia<\/h2>\n\n\n\n

Ipoglicemia<\/h3>\n\n\n\n

L'ipoglicemia transitoria si manifesta con scarsa frequenza nei neonati affetti da RTS e risponde bene ai consueti schemi terapeutici (materiale supplementare online R11<\/a>). L\u2019iperinsulinismo ipoglicemico (HH) \u00e8 molto raro, pu\u00f2 manifestarsi dopo la nascita o nei primi anni di vita, \u00e8 talvolta associato a patologie concomitanti e pu\u00f2 essere transitorio o permanente.36 37<\/a> \u00c8 stato descritto principalmente nei bambini affetti da EP300<\/em> varianti.5<\/a> La diagnosi precoce e il trattamento dell'HH sono fondamentali per evitare danni cerebrali permanenti.38<\/a> Il trattamento \u00e8 lo stesso previsto per la popolazione generale: alimentazione enterale frequente, infusione continua di glucosio e diazossido. Di solito \u00e8 necessario ricorrere al parere di uno specialista.39<\/a><\/p>\n\n\n\n

Crescita<\/h3>\n\n\n\n

Il ritardo della crescita postnatale \u00e8 una caratteristica distintiva della RTS.34<\/a> Di solito, entro pochi mesi dalla nascita, l\u2019altezza, il peso e la circonferenza cranica scendono dai valori normali a circa \u22122 SDS. N\u00e9 i maschi n\u00e9 le femmine manifestano un\u2019accelerazione della crescita puberale, il che contribuisce a una successiva altezza media da adulti pari a \u22123 SDS sia per gli uomini che per le donne.34<\/a> L'uso di curve di crescita specifiche per la RTS, basate su pazienti con diagnosi confermata a livello molecolare, facilita un adeguato monitoraggio della crescita (materiale supplementare online R9<\/a>). Il deficit dell\u2019ormone della crescita (GH) \u00e8 raro, ma \u00e8 stato segnalato in alcuni soggetti, nei quali la terapia con GH ha determinato un aumento dell\u2019SDS dell\u2019altezza.40<\/a> Ogni bambino la cui crescita si discosti in modo marcato dal modello di crescita riportato nelle apposite curve di crescita deve essere sottoposto a valutazione per verificare la presenza di un deficit di GH (materiale supplementare online R12<\/a>). Se presente, il trattamento \u00e8 lo stesso previsto per la popolazione generale. I ragazzi e le ragazze in et\u00e0 prepuberale possono sviluppare una corporatura insolita a causa dell\u2019aumento del tessuto adiposo intorno all\u2019addome e ai fianchi, che nei ragazzi scompare con la pubert\u00e0, mentre nelle ragazze spesso persiste per tutta la vita.41<\/a><\/p>\n\n\n\n

Pubert\u00e0<\/h3>\n\n\n\n

La tempistica della pubert\u00e0 e lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari rientrano solitamente nei limiti normali. L'et\u00e0 media di inizio della pubert\u00e0 era di 12,2 anni,35<\/a> con un'et\u00e0 media del menarca pari a 13,6 anni.41<\/a> Non vi sono indicazioni che la fertilit\u00e0 sia diminuita, sebbene manchino studi formali in merito. Circa 25% di uomini e donne adulti affetti da RTS sono sessualmente attivi.42<\/a> L'educazione sessuale dovrebbe essere proposta in base al livello di sviluppo emotivo e cognitivo,43<\/a> e si raccomandano le stesse opzioni contraccettive previste per la popolazione generale, tenendo conto del livello di sviluppo funzionale (materiale supplementare online R13<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Gastroenterologia<\/h2>\n\n\n\n

Le malformazioni del tratto gastrointestinale, quali la membrana duodenale e la malrotazione, si verificano con bassa frequenza nei neonati affetti da RTS, sebbene la frequenza della malrotazione possa essere superiore rispetto a quella riscontrata nella popolazione generale.44 45<\/a> La sintomatologia \u00e8 simile a quella dei neonati senza RTS e va gestita come nella popolazione generale.41 45<\/a><\/p>\n\n\n\n

I problemi di alimentazione sono molto frequenti alla nascita e possono persistere per un periodo di tempo prolungato.41 45 46<\/a> L\u2019alimentazione per via orale \u00e8 da preferire, purch\u00e9 sia sicura e fattibile, mentre pu\u00f2 rendersi necessaria l\u2019alimentazione tramite sondino e, per un uso a lungo termine, una gastrostomia. Il coinvolgimento dei dietisti \u00e8 spesso utile (materiale supplementare online R14<\/a>). Sebbene i problemi di alimentazione siano in parte dovuti a infezioni respiratorie ricorrenti e all\u2019ipotonia, anche il reflusso gastroesofageo (GOR) potrebbe avere un ruolo.46<\/a> In tutti i neonati e i bambini sani si verifica una GOR di entit\u00e0 limitata; se provoca sintomi eccessivi, viene definita malattia da GOR (GORD).47<\/a> La sintomatologia della GORD pu\u00f2 variare notevolmente, spaziando da problemi di alimentazione, erosioni dello smalto dentale e polmoniti ricorrenti a irrequietezza e disturbi del sonno. La patogenesi rimane incerta.46<\/a> La GOR(D) va distinta dall\u2019eccessivo rigurgito dopo le poppate nei neonati altrimenti asintomatici, fenomeno solitamente indicato come \u201csindrome da ruminazione infantile\u201d.48<\/a> In casi estremamente rari, pu\u00f2 svilupparsi un'esofagite eosinofila.49<\/a> Data la mancanza di evidenze relative alla gestione della GORD specificamente nei pazienti affetti da RTS, la gestione della GORD dovrebbe essere la stessa prevista per la popolazione generale,47<\/a>: come primo passo, addensare il cibo e rassicurare i genitori. Se i sintomi persistono, si pu\u00f2 prendere in considerazione un primo ciclo di trattamento con PPI (inibitori della pompa protonica). Se i problemi continuano, \u00e8 opportuno valutare ulteriori accertamenti. Se il ciclo di trattamento con PPI porta a un miglioramento della sintomatologia, ci\u00f2 non costituisce una prova definitiva di GORD di origine acida. L\u2019uso a lungo termine degli IPP pu\u00f2 causare effetti collaterali,50<\/a> Pertanto, nei casi in cui la terapia con PPI abbia avuto esito positivo, i pazienti dovrebbero sottoporsi regolarmente a prove di sospensione del trattamento (ad esempio, dopo 6 mesi e successivamente con cadenza annuale) per valutare l\u2019opportunit\u00e0 di proseguire la terapia con PPI, mitigando al contempo gli effetti di rimbalzo attraverso una riduzione graduale del dosaggio. Se i sintomi persistono o si ripresentano, si pu\u00f2 prendere in considerazione l\u2019esecuzione di ulteriori esami, quali il test di pH-impedenza e\/o l\u2019endoscopia (materiale supplementare online R15<\/a>). La fundoplicazione e altri interventi chirurgici non sono raccomandati nella fase iniziale del trattamento, poich\u00e9 presentano un tasso di insuccesso relativamente elevato, causano spesso complicanze e possono provocare disfagia e conseguenti problemi di alimentazione; tali interventi dovrebbero essere riservati ai pazienti con GORD accertata che non rispondono alla terapia nutrizionale e medica ottimale.51<\/a> Fortunatamente, le complicanze della GORD cronica, come l\u2019esofago di Barrett, sono rare nei pazienti affetti da RTS,52<\/a> e non sono stati segnalati casi di cancro all'esofago.<\/p>\n\n\n\n

La stitichezza \u00e8 estremamente diffusa nella sindrome da RTS in tutte le fasce d\u2019et\u00e0, a ogni fase della vita.41 45<\/a> La causa rimane sconosciuta; la malattia di Hirschsprung o altre eziologie identificabili non si verificano con maggiore frequenza rispetto alla popolazione generale. Ulteriori accertamenti sono indicati solo se la sintomatologia suggerisce la presenza di una patologia sottostante. Il trattamento a lungo termine, basato su un aumento dell\u2019apporto di fibre alimentari e di liquidi e sull\u2019uso di lassativi osmotici per via orale, rimane il cardine della terapia53<\/a> (materiale supplementare online R16<\/a>). Nei casi gravi, \u00e8 possibile aggiungere lassativi stimolanti; gli ulteriori schemi terapeutici sono gli stessi previsti per la popolazione generale.<\/p>\n\n\n\n

Cardiologia e pneumologia<\/h2>\n\n\n\n

Sistema cardiovascolare<\/h3>\n\n\n\n

I difetti cardiaci congeniti (CHD) si verificano nel 30% dei casi, senza alcuna correlazione genotipo-fenotipo.18 54\u201356<\/a> Le differenze riportate nell'incidenza in base all'etnia possono essere spiegate dal bias di accertamento e dalle differenze metodologiche.57<\/a> Le cardiopatie congenite pi\u00f9 comuni sono il dotto arterioso pervio, il forame ovale persistente e i difetti del setto atriale e ventricolare.5 13 19 55 58\u201360<\/a> Le persone affette da CHD non presentano un tasso pi\u00f9 elevato di altre malformazioni n\u00e9 sono associate a un deterioramento delle funzioni cognitive.<\/p>\n\n\n\n

Al momento della diagnosi \u00e8 opportuno valutare il sistema cardiovascolare, ricorrendo anche all\u2019ecocardiografia (materiale supplementare online R17<\/a>). Il trattamento \u00e8 lo stesso previsto per la popolazione generale, compresa la profilassi dell\u2019endocardite, se indicata. L\u2019intervento chirurgico \u00e8 necessario nel 15\u201322% dei pazienti.42 61<\/a> Le cardiopatie congenite non causano complicazioni impreviste negli adulti.42<\/a><\/p>\n\n\n\n

I problemi cardiovascolari tipici della popolazione adulta generale si verificano con minore frequenza negli adulti affetti da RTS. L'ipertensione \u00e8 segnalata nel 10% degli adulti,42<\/a> e la sorveglianza e il trattamento sono gli stessi della popolazione generale (materiale supplementare online R18<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Sistema polmonare<\/h3>\n\n\n\n

Nelle prime ore di vita \u00e8 frequente che i neonati affetti da RTS presentino una lieve difficolt\u00e0 respiratoria. Il trattamento \u00e8 necessario solo in presenza di altri fattori di rischio, come la prematurit\u00e0. Le infezioni delle vie respiratorie superiori sono comuni (vedi Immunologia<\/em>). Le infezioni del sistema respiratorio inferiore sono rare,42<\/a> e sono attribuibili a problemi di alimentazione, microaspirazioni e reflusso gastroesofageo. In casi eccezionali, l\u2019immunodeficienza pu\u00f2 avere un ruolo; la maggiore frequenza di infezioni delle vie respiratorie inferiori riportata era dovuta a un bias dello studio.62<\/a> In caso di polmonite ricorrente accompagnata da respiro sibilante, raucedine o stridore, \u00e8 necessario valutare innanzitutto la presenza di microaspirazioni e reflusso gastroesofageo nel paziente49<\/a> (materiale supplementare online R19<\/a>). Se il risultato \u00e8 negativo, \u00e8 opportuno effettuare un\u2019indagine per individuare eventuali immunodeficienze. La bronchiectasia \u00e8 stata descritta solo in soggetti con gravi disfunzioni immunologiche.63<\/a><\/p>\n\n\n\n

Malattia polmonare interstiziale che si manifesta durante l'infanzia,64<\/a> o nell'et\u00e0 adulta,65<\/a> \u00c8 rara ma potenzialmente grave. La diagnosi viene formulata sulla base delle caratteristiche radiologiche rilevate alla TAC e pu\u00f2 essere confermata mediante biopsia.64<\/a> La gestione \u00e8 simile a quella della popolazione generale ed \u00e8 problematica.<\/p>\n\n\n\n

La funzionalit\u00e0 polmonare pu\u00f2 inoltre essere compromessa in seguito a malattie polmonari restrittive correlate alla scoliosi,66<\/a> e l'ipertensione polmonare causata dall'apnea cronica del sonno (apnea ostruttiva del sonno (OSA))67<\/a> (vedi Otorinolaringoiatria e Anestesiologia).<\/p>\n\n\n\n

Oftalmologia<\/h2>\n\n\n\n

In 20\u201380% di soggetti affetti da RTS sono state segnalate anomalie oculari e\/o riduzione della vista.55 57 61 68\u201372<\/a> Una panoramica delle anomalie oculari \u00e8 riportata in tabella supplementare online S3<\/a> (materiali supplementari online<\/a>). Ogni bambino affetto da RTS deve essere sottoposto a una visita oftalmologica non appena si sospetta la diagnosi (materiale supplementare online R20<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

\u00c8 stato segnalato che le anomalie oculari sono pi\u00f9 frequenti nelle persone provenienti dall\u2019Asia e dall\u2019America Latina rispetto a quelle provenienti dall\u2019Africa e dal Medio Oriente, ma questo dato potrebbe essere distorto.57<\/a> Entrambe le persone con CREBBP<\/em> e EP300<\/em> alcune varianti presentano anomalie oculari, ma a causa del numero esiguo di dati relativi a soggetti con EP300<\/em> Le differenze nella frequenza delle varianti rimangono incerte.<\/p>\n\n\n\n

Anomalie anatomiche<\/h3>\n\n\n\n

L'ostruzione congenita del dotto nasolacrimale, causata da un'ostruzione membranosa persistente all'imbocco del dotto nel naso, provoca lacrimazione fin dalla nascita. \u00c8 per lo pi\u00f9 unilaterale, con un'incidenza compresa tra 11% e 47%.55 57 59 71\u201374<\/a> Il trattamento segue le linee guida internazionali (Ostruzione del dotto nasolacrimale nei bambini \u2013 Accademia Americana di Oftalmologia aao.org<\/a>) ma il chirurgo deve tenere presente che nei bambini affetti da RTS le ossa sono pi\u00f9 spesse e le sacche lacrimali pi\u00f9 fragili.75<\/a><\/p>\n\n\n\n

La frequenza riportata del glaucoma congenito varia da 4% a 11%.55 57 61 72 75<\/a> Il glaucoma pu\u00f2 essere unilaterale o bilaterale ed essere associato ad anomalie del segmento anteriore quali il coloboma dell\u2019iride o la lussazione del cristallino. I sintomi comprendono lacrimazione, blefarospasmo e fotofobia, nonch\u00e9 ingrossamento dell\u2019occhio, che si manifesta con megalocornea e miopia in rapido aumento. Il trattamento deve essere avviato il prima possibile dopo la nascita, poich\u00e9 la malattia pu\u00f2 portare a una marcata perdita della vista (www.eugs.org<\/a>. Glaucoma congenito \u2013 Europa \u2013 Accademia Americana di Oftalmologia aao.org<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Sono stati segnalati casi di cataratta in 6\u201325% di soggetti affetti da RTS,19 57 61 72 75<\/a> ed \u00e8 solitamente congenita.72<\/a> Mancano dati affidabili sull\u2019incidenza. La diagnosi precoce e il trattamento nei primi 2 mesi di vita sono indispensabili per evitare la privazione visiva; il trattamento \u00e8 lo stesso previsto per la popolazione generale (Cataratta pediatrica: panoramica \u2013 Accademia Americana di Oftalmologia aao.org<\/a>). \u00c8 necessario un follow-up frequente per garantire una correzione rifrattiva adeguata e il monitoraggio delle complicanze secondarie. La cataratta pu\u00f2 inoltre svilupparsi in et\u00e0 avanzata71<\/a> (materiale supplementare online R21<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Il coloboma \u00e8 stato segnalato nel 10% di individui.19 57 59 71\u201373<\/a> Il coloboma pu\u00f2 interessare l'iride, la coroide, la retina e\/o il nervo ottico. I sintomi dipendono dalla sede e dalle dimensioni e possono includere perdita del campo visivo, riduzione della vista e fotofobia. Non esiste una terapia curativa, ma talvolta \u00e8 possibile ridurre l'abbagliamento indossando occhiali da sole.<\/p>\n\n\n\n

Le anomalie retiniche si verificano frequentemente,72<\/a> ma sono spesso impercettibili, quindi possono passare inosservate senza causare una grave perdita della vista, ad eccezione della degenerazione maculare secondaria alla miopia elevata (materiale supplementare online R21<\/a>). La presenza di questa patologia pu\u00f2 essere evidenziata da una distribuzione anomala del pigmento nella macula e da un elettroretinogramma al di sotto della norma. In alcuni pazienti, l\u2019aspetto anomalo della macula \u00e8 causato da un\u2019ipoplasia foveale (Van Genderen, dati non pubblicati).<\/p>\n\n\n\n

Anomalie funzionali<\/h3>\n\n\n\n

La disabilit\u00e0 visiva (acuit\u00e0 visiva binoculare corretta <6\/18) si riscontra in 20% di individui,72<\/a> e in genere \u00e8 causato da anomalie anatomiche. Anomalie bilaterali gravi possono portare al nistagmo infantile a causa della ridotta percezione sensoriale fin dalla nascita. Gli errori di rifrazione e lo strabismo sono molto comuni, si riscontrano entrambi nel 50\u201375% dei soggetti e possono variare rapidamente con l\u2019et\u00e0, il che indica la necessit\u00e0 di controlli frequenti, specialmente nei bambini di et\u00e0 inferiore ai 5 anni13 55 57 61 71 72<\/a> (materiale supplementare online R21<\/a>). Nei bambini piccoli, gli errori di rifrazione elevati devono essere corretti per prevenire l\u2019ambliopia. Tuttavia, i bambini potrebbero rifiutarsi di indossare gli occhiali se il miglioramento della vista non \u00e8 immediatamente evidente. Introdurre gradualmente gli occhiali nelle situazioni in cui il bambino ne trae il massimo beneficio pu\u00f2 aiutarlo ad abituarsi a indossarli (materiale supplementare online R22<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Il trattamento dello strabismo finalizzato a prevenire l'ambliopia \u00e8 lo stesso previsto per la popolazione generale, a condizione che l'occhio affetto non presenti anomalie congenite che impediscano il miglioramento della vista.<\/p>\n\n\n\n

La fotofobia \u00e8 un disturbo comune causato da cataratta, glaucoma o trichiasi.72<\/a> Il trattamento consiste nel curare la causa. La fotofobia secondaria a coloboma o a disfunzione retinica pu\u00f2 essere alleviata proteggendo gli occhi dalla luce diretta (del sole) o indossando occhiali da sole.<\/p>\n\n\n\n

Otorinolaringoiatria e anestesiologia<\/h2>\n\n\n\n

Udienza<\/h3>\n\n\n\n

Le caratteristiche facciali tipiche delle persone affette da RTS comprendono un mento piccolo e una cavit\u00e0 orale ridotta, che possono causare difficolt\u00e0 respiratorie e, insieme al reflusso gastroesofageo, possono portare a complicazioni quali infezioni ricorrenti dell\u2019orecchio medio.76<\/a> Ne possono derivare ipoacusia conduttiva, neurosensoriale e mista.77\u201379<\/a> Si raccomanda pertanto di effettuare regolari valutazioni uditive (materiale supplementare online R23<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Sonno<\/h3>\n\n\n\n

Un\u2019anatomia facciale anomala e una maggiore collassabilit\u00e0 delle pareti laringee predispongono le persone affette da RTS a tassi pi\u00f9 elevati di disturbi respiratori del sonno e di apnea ostruttiva del sonno (OSA).80 81<\/a> I disturbi del sonno sono frequenti nei bambini e si riscontrano nel 62% degli adulti.42 61<\/a> L\u2019OSA \u00e8 tipicamente caratterizzata da russamento e sonnolenza diurna eccessiva e colpisce il 25% degli adulti affetti da RTS.42 61<\/a> Nei bambini, l\u2019anatomia facciale \u00e8 spesso marcatamente anomala e accompagnata da obesit\u00e0, ipotonia e ipertrofia adenotonsillare.81<\/a> Come per la popolazione generale, nella gestione di questa patologia occorre tenere conto dei vari fattori causali e delle potenziali difficolt\u00e0 nel trattamento sia dei bambini che degli adulti affetti da RTS67<\/a> (materiale supplementare online R24<\/a>). Valutazione dei modelli di sonno mediante un questionario convalidato, come la Scala dei disturbi del sonno per bambini,82<\/a> pu\u00f2 fornire informazioni sia sulle abitudini del sonno che sulla risposta alla terapia (materiale supplementare online R25<\/a>). Prima di un intervento chirurgico importante, \u00e8 opportuno prendere in considerazione l'esecuzione di una polisonnografia.83<\/a> La gestione dei disturbi del sonno mira all\u2019adozione di abitudini salutari relative al sonno, in particolare per quanto riguarda la posizione assunta durante il sonno, le strategie comportamentali e l\u2019uso e l\u2019educazione in merito agli interventi farmacologici. La melatonina dovrebbe essere utilizzata in modo appropriato nei soggetti affetti da specifici tipi di insonnia e disturbi del ritmo del sonno.<\/p>\n\n\n\n

Anestesiologia<\/h3>\n\n\n\n

Circa 48% di adulti affetti da RTS necessitano di un intervento chirurgico almeno una volta, e la met\u00e0 di essi richiede due o pi\u00f9 interventi nel corso della propria vita.42<\/a> I bambini affetti da RTS non fanno eccezione, poich\u00e9 ricevono una dose maggiore di anestetici rispetto ai coetanei.35<\/a> A causa delle manifestazioni multisistemiche della RTS, gli anestesisti dovrebbero essere preparati a fornire un trattamento anestetico personalizzato per questa popolazione (materiale supplementare online R26<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

La premedicazione e il supporto terapeutico comportamentale possono rivelarsi utili nella fase preoperatoria. Una serie di casi isolati ha descritto complicanze quali aritmie cardiache associate alla somministrazione intraoperatoria di atropina e succinilcolina, ma altri studi hanno dimostrato l\u2019uso sicuro ed efficace nella RTS,84 85<\/a> e questa \u00e8 anche la nostra esperienza personale condivisa. Le alterazioni dell\u2019anatomia facciale possono rendere difficili la ventilazione con maschera, la laringoscopia e l\u2019intubazione e, se associate alle limitazioni di posizionamento che possono presentarsi a causa di scoliosi, cifosi, ipermobilit\u00e0 e obesit\u00e0, possono rendere necessario il ricorso alla videolaringoscopia o all\u2019intubazione con fibra ottica.35 86<\/a> In rari casi, l\u2019inserimento transnasale di un tubo nasofaringeo o di un sondino nasogastrico risulta impossibile a causa di coane strette o atretiche.<\/p>\n\n\n\n

La gestione intraoperatoria della ventilazione e l\u2019assistenza post-estubazione possono essere complicate dalla presenza di laringotracheomalacia e da una maggiore reattivit\u00e0 delle vie aeree. Nel periodo postoperatorio immediato, l\u2019uso di oppioidi, pur non essendo controindicato, dovrebbe essere impiegato con cautela per prevenire l\u2019esacerbazione dei sintomi ostruttivi e accelerare il verificarsi di potenziali apnee. Si raccomanda l\u2019uso perioperatorio di coadiuvanti analgesici e ansiolitici quali farmaci antinfiammatori non steroidei, paracetamolo e dexmedetomidina, purch\u00e9 non siano controindicati a causa di altre comorbilit\u00e0 o per considerazioni chirurgiche. Pu\u00f2 essere utile l\u2019avvio di una pressione positiva transitoria e non invasiva delle vie aeree. A causa dell\u2019elevato rischio di complicanze legate all\u2019anestesia e alla manipolazione delle vie aeree, occorre impegnarsi in modo particolare per raggruppare gli interventi non urgenti in un\u2019unica sedazione, al fine di ridurre la potenziale morbilit\u00e0 (materiale supplementare online R27<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Dermatologia<\/h2>\n\n\n\n

Il principale problema cutaneo associato alla RTS \u00e8 la propensione a sviluppare cheloidi. I cheloidi sono escrescenze fibrose benigne derivanti da una risposta anomala a lesioni cutanee o infiammazioni, che si estendono oltre i confini della ferita originaria. Si ritiene che la patogenesi dei cheloidi coinvolga molteplici fattori specifici del paziente (genetica, et\u00e0, ormoni, etnia) e fattori ambientali (traumi, interventi chirurgici, infiammazioni) che, insieme, stimolano la cicatrizzazione della ferita e un\u2019infiammazione persistente.87<\/a> I cheloidi spontanei si manifestano solo in presenza di sindromi genetiche,88<\/a> sollevando la questione se siano davvero spontanei o se vi siano fattori ambientali scatenanti non ancora identificati.<\/p>\n\n\n\n

La RTS \u00e8 la sindrome che presenta il rischio pi\u00f9 elevato di sviluppo di cheloidi.89<\/a> La frequenza di sviluppo di cheloidi nei soggetti olandesi e britannici affetti da RTS era pari a 24%.89<\/a> Sebbene i cheloidi si manifestino pi\u00f9 frequentemente in associazione con CREBBP<\/em> varianti, circa 10% di individui con EP300<\/em>-le malattie correlate presentano tali alterazioni.5 13 56<\/a> Rispetto alla popolazione generale, nei soggetti affetti da RTS i cheloidi si sviluppano in et\u00e0 pi\u00f9 precoce,57 89<\/a> e aumentano con l'et\u00e0: in una coorte di adulti \u00e8 stato riportato un valore fino a 60%.42<\/a> In un singolo individuo sono stati registrati fino a 100 cheloidi.90<\/a> Nella RTS, i cheloidi si manifestano pi\u00f9 frequentemente sulle spalle e sul torace.89<\/a> La comparsa dei cheloidi non \u00e8 associata ad altre caratteristiche del fenotipo nell\u2019ambito della RTS.89<\/a><\/p>\n\n\n\n

Oltre ai problemi estetici, i cheloidi provocano dolore, prurito e una ridotta mobilit\u00e0 della zona interessata, compromettendo cos\u00ec gravemente la qualit\u00e0 della vita dei pazienti89<\/a> (materiale supplementare online R28<\/a>). La prevenzione \u00e8 difficile e i cheloidi potrebbero essere inevitabili, poich\u00e9 anche un trauma minimo, come lo sfregamento degli indumenti, pu\u00f2 essere sufficiente a indurne la formazione. Non esistono protocolli terapeutici standardizzati per i cheloidi nei soggetti affetti da RTS. Le opzioni terapeutiche comprendono iniezioni ripetute di steroidi all\u2019interno della lesione, terapia laser, compressione, radioterapia locale, crioterapia e chirurgia, da utilizzare singolarmente o in combinazione; tuttavia, nessun trattamento \u00e8 pienamente soddisfacente e il tasso di recidiva rimane elevato.91<\/a> Non \u00e8 stata rilevata alcuna associazione tra i cheloidi e il rischio di cancro, il che suggerisce eziologie o patogenesi diverse.92<\/a><\/p>\n\n\n\n

Un altro problema cutaneo in RTS riscontrato in 17% di una serie di casi olandesi confermati a livello molecolare,93<\/a> si tratta di pilomatricomi multipli: tumori cutanei benigni derivati dalla matrice pilifera, che spesso presentano mutazioni attivanti della beta-catenina.94<\/a> Queste lesioni, di colore simile a quello della pelle, rosse o bianche, compaiono tipicamente sulla testa e sul collo nei bambini e negli adolescenti, ma possono manifestarsi anche in altre zone del corpo e insorgere anche in et\u00e0 pi\u00f9 avanzata. I pilomatricomi tendono a calcificarsi, assumendo cos\u00ec la consistenza di noduli duri al tatto. Possono coesistere con i cheloidi.19 95<\/a> Analogamente ai cheloidi, spesso si riscontrano pilomatricomi multipli e la pubert\u00e0 pu\u00f2 fungere da fattore scatenante. \u00c8 stata raccomandata l'asportazione chirurgica completa,96<\/a> ma altri hanno suggerito la rimozione chirurgica solo in caso di fastidio89<\/a> (materiale supplementare online R29<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Le unghie incarnite si verificano spesso sia sulle dita delle mani che su quelle dei piedi, in particolare sui pollici e sugli alluci, che presentano una parziale duplicazione,35<\/a> e possono causare dolore e infezioni cutanee. Seguire le istruzioni adeguate sulla cura delle unghie ed evitare di indossare scarpe strette pu\u00f2 prevenire le unghie incarnite (materiale supplementare online R30<\/a>). Il trattamento \u00e8 lo stesso previsto per la popolazione generale. Altri reperti cutanei associati alla RTS sono l\u2019ipertricosi generalizzata congenita, sia nei soggetti con CREBBP<\/em> e EP300<\/em> varianti,97<\/a> a quanto pare pi\u00f9 frequente nelle persone provenienti dall'America Latina e dal Medio Oriente e meno frequente in quelle provenienti dall'Africa.57<\/a> Di solito, con l\u2019et\u00e0 diventa meno evidente. Altri cambiamenti sono gli angiomi, i nevi melanocitici, le papule bianche sul tronco e sugli arti, i capezzoli soprannumerari e, talvolta, le lentiggini e le macchie \u201ccaf\u00e9 au lait\u201d.<\/p>\n\n\n\n

Apparato urogenitale<\/h2>\n\n\n\n

Apparato urinario<\/h3>\n\n\n\n

Le anomalie delle vie urinarie si riscontrano nel 23% dei soggetti affetti da RTS,5 13 19 35 55 57<\/a> e comprendono il rene a ferro di cavallo, la duplicazione renale, l\u2019agenesia renale, la displasia renale, l\u2019idronefrosi, la nefrolitiasi e il reflusso vescico-ureterale. La sintomatologia e il trattamento seguono le linee guida generali per la popolazione. Gli individui con CREBBP<\/em> e EP300<\/em> Le varianti sono interessate in egual misura e non \u00e8 nota alcuna correlazione genotipo-fenotipo.<\/p>\n\n\n\n

L'elevata prevalenza delle anomalie renali giustifica l'esecuzione di almeno un'ecografia renale e la misurazione della pressione arteriosa una volta formulata la diagnosi di RTS (materiale supplementare online R31<\/a>). Qualora si riscontrino anomalie renali o ipertensione, si raccomanda di consultare uno specialista (nefrologo (pediatrico) e urologo) (materiale supplementare online R32<\/a>). L\u2019ipertensione nei bambini affetti da RTS \u00e8 rara, ma pu\u00f2 verificarsi ed \u00e8 in tal caso causata da una stenosi dell\u2019arteria renale (Hennekam, osservazioni non pubblicate).<\/p>\n\n\n\n

Genitali<\/h3>\n\n\n\n

L'anomalia genitale pi\u00f9 comune \u00e8 il criptorchidismo unilaterale o bilaterale, che si riscontra nel 59% degli uomini.13 17 19 35 55 57<\/a> Dopo la diagnosi, tutti i pazienti dovrebbero essere sottoposti a un'accurata visita medica (materiale supplementare online R33<\/a>). Il trattamento \u00e8 lo stesso previsto per la popolazione generale, in conformit\u00e0 con le linee guida internazionali.98<\/a> Altre anomalie esterne che si verificano in meno del 10% degli individui sono l\u2019ipospadia, sia negli uomini che nelle donne, e la fusione delle piccole labbra,19 35<\/a> che pu\u00f2 essere trattato come nella popolazione generale. La formazione dello scroto a scialle \u00e8 comune nella RTS e non richiede alcun trattamento.<\/p>\n\n\n\n

Sono stati segnalati rari casi di malformazioni uterine.99<\/a> Le donne possono soffrire di ipermenorrea o metrorragia. Un\u2019indagine condotta tramite questionario su 76 donne (materiali supplementari online<\/a> L\u2019indagine sulle mestruazioni ha rivelato che 10 di loro non avevano ancora o non avevano pi\u00f9 il ciclo mestruale, 21 delle restanti 66 (32%) assumevano farmaci (in genere contraccettivi) a causa di problemi mestruali, 19 delle 45 (42%) che non assumevano tali farmaci soffrivano di metrorragia e 10 su 45 (22%) soffrivano di menorragia. I contraccettivi si sono rivelati invariabilmente efficaci nel trattamento dei problemi mestruali (materiale supplementare online R34<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Apparato muscolo-scheletrico<\/h2>\n\n\n\n

Le anomalie muscoloscheletriche nella RTS presentano una grande variabilit\u00e0. Sono leggermente pi\u00f9 frequenti nei soggetti con CREBBP<\/em> varianti rispetto a quelle con EP300<\/em> varianti.5<\/a> Sulla base dei dati provenienti da diverse ampie serie di pazienti,5 11 13 17\u201319 100\u2013103<\/a> gravi anomalie degli arti (CREBBP<\/em> varianti vs EP300<\/em> (varianti) sono i pollici larghi (343\/360; 95% contro 51\/81; 63%), i pollici deviati radialmente (183\/343; 53% vs 5\/71; 7%) e alluci larghi (278\/290; 96% vs 55\/81; 68%). La larghezza dei pollici non causa quasi mai problemi, mentre quella degli alluci pu\u00f2 comportare difficolt\u00e0 nella deambulazione o nell\u2019indossare le scarpe, specialmente se gli alluci presentano una deviazione mediale. In una minoranza di pazienti \u00e8 necessaria una correzione chirurgica. Sono stati descritti diversi metodi per la correzione chirurgica.104\u2013107<\/a> Tuttavia, spesso i pollici deviati mantengono una buona funzionalit\u00e0 ed \u00e8 frequente che la deviazione si ripresenti dopo l\u2019intervento. In base alla nostra esperienza, \u00e8 preferibile rimandare la decisione relativa all\u2019intervento chirurgico fino a quando non sia possibile valutare con precisione la funzionalit\u00e0 delle mani del paziente, cosa che in genere pu\u00f2 avvenire intorno ai 3\u20134 anni di et\u00e0. Se l\u2019intervento \u00e8 indicato, dovrebbe essere eseguito da un chirurgo che abbia familiarit\u00e0 con la procedura nella RTS (materiale supplementare online R35<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Tra le altre caratteristiche riscontrate figurano una limitazione della mobilit\u00e0 tra la falange prossimale e quella distale dei pollici, l\u2019ampiezza delle falangi distali delle dita, sindattilie lievi e, raramente, camptodattilia; tuttavia, tali caratteristiche non richiedono alcun trattamento.<\/p>\n\n\n\n

\u00c8 frequente riscontrare ipermobilit\u00e0 a livello dell'anca, del gomito, delle dita e dei pollici, del ginocchio e della rotula.35 80 108 109<\/a> In combinazione con altri fattori non ben noti (muscolari, ossei, neurologici), ci\u00f2 pu\u00f2 causare rigidit\u00e0 e la tipica andatura ondeggiante in alcuni adolescenti e adulti. \u00c8 indicata una valutazione dettagliata delle capacit\u00e0 motorie110<\/a> (materiale supplementare online R36<\/a>). Mancano ulteriori studi che descrivano i problemi di deambulazione nella RTS.<\/p>\n\n\n\n

\u00c8 consigliabile effettuare una valutazione periodica dell\u2019andatura, poich\u00e9 la lussazione della rotula e i problemi all\u2019anca simili alla malattia di Perthes potrebbero richiedere un trattamento (materiale supplementare online R36<\/a>). In particolare, i problemi alla rotula possono causare gravi difficolt\u00e0 di mobilit\u00e0 e, se non trattati, possono provocare patologie quali il genu valgo e le contratture del ginocchio. Questi problemi possono, in ultima analisi, rendere necessario l\u2019uso della sedia a rotelle. La lussazione ricorrente della rotula pu\u00f2 richiedere fisioterapia, plantari ortopedici o un intervento chirurgico correttivo,111 112<\/a> anche se le procedure non sempre hanno esito positivo.<\/p>\n\n\n\n

Un disturbo dell'andatura che si manifesta nei bambini pi\u00f9 grandi e negli adolescenti pu\u00f2 essere causato da un'infiammazione asettica dell'articolazione dell'anca simile alla malattia di Perthes, che si riscontra nel 3% dei pazienti, \u00e8 spesso marcata e pu\u00f2 richiedere 2 o 3 anni per risolversi spontaneamente.80<\/a> Potrebbe risultare difficile distinguere questa condizione dall\u2019epifisiolisi femorale.113<\/a> La gestione \u00e8 sintomatica.<\/p>\n\n\n\n

Altri problemi rari a carico degli arti, quali la lussazione congenita dell\u2019anca, la rigidit\u00e0 dei tendini del tallone e l\u2019aumentato rischio di fratture, devono essere trattati come nella popolazione generale.<\/p>\n\n\n\n

La scoliosi \u00e8 stata riscontrata in 34 su 184 (18%) soggetti affetti da CREBBP<\/em> varianti e 15\/78 (19%) tra coloro che presentano EP300<\/em> varianti,5<\/a> e si manifesta nella tarda infanzia e nella pubert\u00e0. Il trattamento \u00e8 lo stesso previsto per la popolazione generale (materiale supplementare online R37<\/a>). Possono manifestarsi una cifosi toracica e una lordosi lombare significative, che in genere non richiedono alcun trattamento.41 45<\/a> Dal punto di vista radiologico, la colonna vertebrale pu\u00f2 presentare alterazioni simili a quelle della spondilite anchilosante in fase iniziale (morbo di Bechterew), ma non sono stati segnalati casi di progressione verso una vera e propria spondilite anchilosante.35<\/a> Altre anomalie spinali poco frequenti comprendono l\u2019instabilit\u00e0 delle vertebre C1-C2, l\u2019ipoplasia del dente e le fusioni vertebrali cervicali, che dovrebbero essere gestite come nella popolazione generale.114<\/a> La spina bifida occulta viene diagnosticata regolarmente, ma non provoca manifestazioni cliniche e pu\u00f2 essere lasciata senza trattamento.<\/p>\n\n\n\n

Sia i bambini che gli adulti presentano un rischio maggiore di fratture e l\u20198% degli adulti soffre di osteoporosi, il che indica una possibile alterazione del processo di ossificazione nella RTS,42<\/a> (Simpson et al.<\/em> osservazioni inedite) (materiale supplementare online R38<\/a>). Sono stati segnalati indizi di questa ossificazione anomala nelle radiografie della colonna vertebrale superiore.35<\/a><\/p>\n\n\n\n

Caratteristiche intraorali<\/h2>\n\n\n\n

La principale caratteristica orale non dentale della RTS \u00e8 il palato stretto e molto arcuato, che in rari casi pu\u00f2 presentare una fessura a livello del palato completo (talvolta sottomucosa), del palato molle o solo dell\u2019ugola, che pu\u00f2 essere accompagnata o meno da un labbro leporino.5<\/a> \u00c8 indicata un\u2019attenta valutazione del palato in ogni neonato o bambino affetto da RTS (materiale supplementare online R39<\/a>). Il trattamento delle fessure \u00e8 lo stesso previsto per la popolazione generale. Altre caratteristiche, meno frequenti, sono una lingua relativamente grande, la punta bifida della lingua, un frenulo corto e creste alveolari larghe.35<\/a><\/p>\n\n\n\n

Le caratteristiche dentali sono presenti quasi universalmente e possono manifestarsi come anomalie nel numero dei denti (15\u201330%; iperdontia, ipodontia, mesiodens), nella struttura (23\u201329%; ipoplasia dello smalto, discromia), nell\u2019eruzione (5%; denti neonatali, persistenza dei denti da latte, eruzione ritardata), nella posizione (62\u201364%; malocclusione, disallineamento, affollamento dentale, morso incrociato) e nella forma anomala dei denti, comprese le cuspidi a talone, un segno diagnostico caratteristico della RTS.61 115 116<\/a> Le cuspidi taloniche sono cuspidi accessorie situate sul lato linguale degli incisivi. CREBBP<\/em> e l'EP300 \u00e8 fortemente espresso sia negli incisivi che nei molari117<\/a> e influenzano la formazione dei nodi secondari e (in misura minore) primari dello smalto, consentendo, in caso di mutazione, la formazione di cuspidi a talpa in 27% degli incisivi primari e in 70\u201392% degli incisivi permanenti (superiori).115 116<\/a> La sigillatura delle fessure intorno alle cuspidi talonari pu\u00f2 prevenire la carie. Il trattamento \u00e8 necessario solo se queste fessure ostacolano la chiusura della bocca e l\u2019occlusione o causano una carie marcata (materiale supplementare online R40<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Le anomalie dentali possono anche essere secondarie, ovvero difficolt\u00e0 nel mantenere un\u2019adeguata salute orale che portano alla carie e alle malattie parodontali, nonch\u00e9 alla demineralizzazione dello smalto dovuta al reflusso gastro-esofageo.115 116<\/a> I bambini e gli adulti affetti da RTS manifestano spesso anche stati d\u2019ansia quando devono sottoporsi a visite e trattamenti odontoiatrici, il che sottolinea la necessit\u00e0 di un intervento precoce.118<\/a> \u00c8 fondamentale informare i genitori e gli altri caregiver sull\u2019importanza di un\u2019adeguata igiene orale sin dalla prima infanzia e fornire loro i consigli del caso. Controlli e trattamenti odontoiatrici regolari, preferibilmente effettuati da un dentista con esperienza nella cura di persone con bisogni speciali, possono prevenire ulteriori problemi; il trattamento pu\u00f2 essere facilitato ricorrendo alla sedazione o all\u2019anestesia generale,119<\/a> (materiale supplementare online R41<\/a>). Le valutazioni e i trattamenti ortodontici sono gli stessi previsti per la popolazione generale. Tuttavia, alcune procedure potrebbero non essere ben tollerate e andrebbero valutate in stretta collaborazione con il paziente e la sua famiglia.<\/p>\n\n\n\n

Immunologia<\/h2>\n\n\n\n

Infezioni<\/h3>\n\n\n\n

Nella RTS non si verificano in genere infezioni ricorrenti a carico di organi o apparati, ad eccezione delle infezioni respiratorie (70% nei bambini, <20% negli adulti), compresa l\u2019otite media.35 42 61<\/a> Tra le cause figurano la microaspirazione e il reflusso gastroesofageo, ma anche una disfunzione della risposta immunitaria potrebbe contribuire. Sono stati segnalati difetti delle cellule B.62<\/a> Se un bambino affetto da RTS presenta infezioni ricorrenti di origine sconosciuta, \u00e8 opportuno eseguire un esame immunologico di base che includa un esame emocromocitometrico completo con formula leucocitaria, i livelli delle immunoglobuline (Ig) (IgG, IgA e IgM), i titoli anticorpali e l\u2019analisi dei sottogruppi linfocitari con fenotipizzazione delle cellule B (materiale supplementare online R42<\/a>). Nelle infezioni delle vie aeree inferiori occorre prendere in considerazione la microaspirazione o il reflusso gastroesofageo (materiale supplementare online R19<\/a>). Se gli esami immunologici evidenziano risultati anomali, \u00e8 opportuno consultare un immunologo (materiale supplementare online R42<\/a>). Sebbene in alcuni casi sia stata riscontrata una riduzione dei linfociti T o di specifici sottotipi di linfociti T, non sono stati segnalati difetti immunitari associati, quali infezioni virali o opportunistiche, e non \u00e8 indicata una profilassi antivirale o antimicotica specifica.62<\/a> La vaccinazione pu\u00f2 essere effettuata come nella popolazione generale, garantendo il livello di protezione tipico (materiale supplementare online R43<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Oncologia<\/h3>\n\n\n\n

CREBBP ed EP300 sono coinvolti in diverse attivit\u00e0 cellulari fondamentali, quali la riparazione del DNA, la crescita, la differenziazione, l\u2019apoptosi e la soppressione tumorale. I primi studi hanno suggerito un aumento della frequenza delle neoplasie nei casi clinici relativi a soggetti affetti da RTS.120<\/a> Tuttavia, uno studio pi\u00f9 recente condotto su una popolazione non ha riscontrato alcuna evidenza di un aumento del rischio di tumori maligni nei soggetti di et\u00e0 inferiore ai 40 anni.93<\/a> I dati relativi ai soggetti pi\u00f9 anziani sono troppo limitati per trarre conclusioni. I tumori benigni, tuttavia, erano pi\u00f9 frequenti: meningiomi e pilomatricomi erano presenti rispettivamente in 8% e 17% pazienti con diagnosi molecolare confermata.93<\/a> Non \u00e8 raccomandata la sorveglianza per i tumori maligni nei soggetti di et\u00e0 inferiore ai 40 anni; l\u2019utilit\u00e0 di una sorveglianza aggiuntiva in et\u00e0 pi\u00f9 avanzata rimane incerta, e questi soggetti dovrebbero seguire i programmi di sorveglianza previsti dalle linee guida nazionali (materiale supplementare online R44<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Neurologia<\/h2>\n\n\n\n

Anomalie del sistema nervoso centrale<\/h3>\n\n\n\n

Le malformazioni intracraniche pi\u00f9 comuni (74%) nei soggetti affetti da RTS sono quelle legate al corpo calloso. Si osservano inoltre regolarmente anomalie della sostanza bianca periventricolare posteriore (63%), malformazioni del verme cerebellare (58%) e bulbo olfattivo di piccole dimensioni o assente (32%).28 54 121\u2013124<\/a> Tra i reperti meno frequenti figurano la malformazione di Arnold-Chiari, l\u2019ipoplasia dell\u2019ipofisi e la malformazione di Dandy-Walker.28 35 40 41 54 55 125 126<\/a> Nessuna di queste scoperte ha conseguenze dirette sull\u2019assistenza medica ordinaria e la risonanza magnetica cerebrale di routine non \u00e8 raccomandata; le indicazioni per gli esami di risonanza magnetica cerebrale dovrebbero seguire gli standard di cura previsti per la popolazione generale (materiale supplementare online R45<\/a>), ad eccezione della microcefalia senza altre manifestazioni neurologiche. Sono state osservate anche malformazioni del midollo spinale quali il midollo ancorato, la siringomielia, i lipomi e la spina bifida.13 35 121 124 127<\/a> La risonanza magnetica spinale \u00e8 indicata in presenza di segni o sintomi neurologici. Gli studi sull\u2019associazione tra genotipo e fenotipo cerebrale hanno suggerito un nesso tra microcefalia e posizionamento basso del cono spinale e un\u2019alterazione della funzione del gene KAT,121<\/a> e nessun\u2019altra associazione.<\/p>\n\n\n\n

Epilessia<\/h3>\n\n\n\n

In circa il 58\u201376% dei soggetti affetti da RTS2 si osservano anomalie non specifiche dell\u2019elettroencefalogramma (EEG), ma le manifestazioni cliniche epilettiche sono rare, con una frequenza compresa tra il 9% e il 33%.5 13 57 121 128\u2013130<\/a> Nei soggetti affetti da RTS di tipo 2, l\u2019epilessia \u00e8 stata segnalata in 0\u201310%.5 13<\/a> Sono stati suggeriti alcuni reperti specifici all\u2019EEG anche in soggetti senza anamnesi di crisi epilettiche,121 122<\/a> ma non hanno alcuna rilevanza ai fini dell\u2019assistenza medica. Non si raccomanda quindi l\u2019esecuzione di EEG di routine, che dovrebbero limitarsi ai soggetti affetti da RTS con crisi epilettiche. Il trattamento e il monitoraggio devono seguire gli standard nazionali di cura (materiale supplementare online R46<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Sviluppo neurologico<\/h2>\n\n\n\n

I primi sintomi di ritardo dello sviluppo consistono nel ritardo nell'acquisizione delle abilit\u00e0 motorie di base (tabella 3<\/a>).35 131<\/a> Le prime parole vengono pronunciate in genere all\u2019et\u00e0 di 2 anni, mentre le frasi composte da due o tre parole compaiono a partire dai 4 anni o anche pi\u00f9 tardi, con un\u2019ampia variabilit\u00e0 da individuo a individuo. Il QI varia da 25 a 79; il QI prestazionale non verbale \u00e8 generalmente superiore al QI verbale.41 121 132 133<\/a> Persone con un CREBBP<\/em> I portatori di questa variante presentano in genere una disabilit\u00e0 intellettiva (DI) da moderata a grave, mentre gli individui con EP300<\/em> Le varianti presentano per lo pi\u00f9 una forma lieve di ID e solo raramente una forma grave.5<\/a> Non esiste alcuna correlazione tra il tipo e la sede delle varianti e le capacit\u00e0 cognitive.5 11<\/a><\/p>\n\n\n\n

La disabilit\u00e0 intellettiva comporta compromissioni correlate delle funzioni cognitive, dei risultati di apprendimento, del linguaggio espressivo, del gioco simbolico e del comportamento adattivo. Il ruolo della ridotta acetilazione degli istoni neuronali nell\u2019eziologia della disabilit\u00e0 intellettiva \u00e8 stato evidenziato da modelli murini di RTS che mostrano deficit nella memoria a lungo termine, ma non in quella a breve termine, in una serie di compiti di apprendimento e memoria.134 135<\/a> Sono state riscontrate menomazioni della memoria di entit\u00e0 minore in Ep300<\/em> topi mutanti136<\/a> in linea con l'immagine pi\u00f9 sobria di EP300<\/em>\u2013 rispetto a CREBBP<\/em>-individui mutati. Il consolidamento delle informazioni apprese nella memoria a lungo termine attraverso la trascrizione indotta da stimoli \u00e8 attribuito principalmente alla proteina CBP, data la sua interazione con il CREB, un fattore di trascrizione chiave coinvolto nella formazione della memoria, i cui livelli ridotti compromettono la memoria spaziale,137<\/a> come osservato nei bambini affetti da RTS. Topi con Cbp<\/em> le mutazioni che compromettono l'interazione CBP-CREB, oltre a deficit della memoria, comportano difficolt\u00e0 nell'apprendimento delle abilit\u00e0 motorie,138<\/a> simili alle difficolt\u00e0 nella pianificazione e nell\u2019esecuzione degli atti motori riscontrate da CREBBP<\/em>-pazienti affetti da mutazioni.<\/p>\n\n\n\n

Una valutazione precoce delle capacit\u00e0 cognitive consentir\u00e0 a ogni bambino di accedere prima alle cure e di beneficiare di una stimolazione ottimale dello sviluppo (materiale supplementare online R47<\/a>). I bambini non verbali possono trarre beneficio dalla comunicazione non simbolica, come le vocalizzazioni non verbali e i gesti, che li aiutano nelle loro interazioni sociali; pertanto, la comunicazione aumentativa dovrebbe essere considerata prioritaria sin dalle prime fasi, anche nella fase preverbale (materiale supplementare online R48<\/a>). Anche la fisioterapia precoce pu\u00f2 favorire la riabilitazione, concentrandosi sulle abilit\u00e0 pi\u00f9 compromesse, che sono state identificate come quelle che richiedono un elevato livello di coordinazione visuomotoria.110<\/a> Attuazione tempestiva e mantenimento di strategie di comunicazione volte a favorire lo sviluppo del linguaggio preverbale e verbale e delle abilit\u00e0 di socializzazione. Il follow-up dovrebbe includere anche test neuropsicologici ripetuti per garantire una stimolazione ottimale e continua, specialmente nelle fasi critiche della vita (ingresso a scuola, pubert\u00e0, eventi traumatici, et\u00e0 adulta e invecchiamento)42<\/a> (materiale supplementare online R49<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Comportamento<\/h2>\n\n\n\n

Raccomandazioni per la pratica clinica<\/h3>\n\n\n\n

Mancano interventi mirati ai comportamenti, alle funzioni cognitive e alle emozioni specificamente rivolti alle persone affette da RTS. Potrebbe essere utile applicare strategie e approcci di intervento concepiti per le persone con disabilit\u00e0 intellettiva in generale, nonch\u00e9 interventi destinati a persone con diagnosi di autismo (tabella supplementare online S4<\/a> riassume le raccomandazioni principali).<\/p>\n\n\n\n

Comportamenti autolesionistici e aggressivi<\/h3>\n\n\n\n

La prevalenza dei comportamenti autolesionistici e aggressivi varia notevolmente nei bambini e negli adulti affetti da RTS (rispettivamente tra 7\u201348% e 10\u201316%).18 139<\/a> Questi dati sono simili ai tassi di prevalenza riscontrati in generale tra le persone con disabilit\u00e0 intellettiva e autismo.140<\/a> Nei soggetti anziani i comportamenti aggressivi potrebbero aumentare.132 141<\/a> La nostra esperienza collettiva indica che i comportamenti autolesionistici e l\u2019aggressivit\u00e0 non presentano caratteristiche specifiche. Tuttavia, mancano studi formali che valutino gli individui nel corso del tempo e descrivano specifiche topografie comportamentali utilizzando misure standardizzate.<\/p>\n\n\n\n

Emozioni<\/h3>\n\n\n\n

In 7 bambini su 31 sono stati osservati scoppi emotivi, spesso gravi e con cadenza settimanale.139<\/a> Tuttavia, uno studio basato su un questionario volto a valutare gli \u2018scatti d\u2019ira o il carattere irascibile\u2019 non ha rilevato differenze tra i bambini affetti da RTS e quelli con sviluppo tipico.142<\/a> Sono stati segnalati episodi di sfoghi emotivi in 5 adulti su 13 affetti da RTS,139<\/a> il che sembrerebbe indicare un aumento con l'avanzare dell'et\u00e0, come riportato da altri.132<\/a><\/p>\n\n\n\n

Nella Child Behaviour Checklist, il 64,5% dei soggetti di et\u00e0 superiore ai 13 anni e il 27,5% dei soggetti pi\u00f9 giovani sono stati segnalati come molto ansiosi.141<\/a> L'ansia non \u00e8 correlata ai genotipi.59<\/a> Per alcuni sottotipi di ansia, i punteggi non differivano da quelli dei bambini a cui era stato diagnosticato un disturbo d\u2019ansia.143<\/a> Lo screening delle forme di ansia mediante un questionario convalidato per le persone con disabilit\u00e0 intellettiva porter\u00e0 benefici a molte persone affette da RTS (materiale supplementare online R50<\/a>). Gli interventi successivi dovrebbero attenersi alle linee guida sulle migliori pratiche per le persone con disabilit\u00e0 intellettiva.<\/p>\n\n\n\n

Comportamenti ripetitivi<\/h3>\n\n\n\n

I comportamenti ripetitivi nelle persone affette da RTS comprendono stereotipie corporee, delle mani e con oggetti, l'adesione a routine fisse, frasi ripetitive e domande ripetitive.66 142 144<\/a> I comportamenti ripetitivi, in particolare le domande ripetitive, sono stati associati a difficolt\u00e0 nel controllo inibitorio e nella memoria di lavoro,145 146<\/a> ci\u00f2 ha portato a ipotizzare che gli individui possano avere difficolt\u00e0 a reprimere il comportamento interrogativo e a conservare le informazioni nella memoria di lavoro.145 146<\/a> La concomitanza tra l\u2019adesione alle routine e gli scatti d\u2019ira nelle persone anziane ha portato a ipotizzare che le difficolt\u00e0 nelle funzioni esecutive possano contribuire a queste caratteristiche.142 146<\/a><\/p>\n\n\n\n

Caratteristiche dello spettro autistico<\/h3>\n\n\n\n

I tassi di prevalenza dell\u2019autismo variano da 37 a 44% nelle valutazioni di screening standardizzate.139 142<\/a> Le stime relative alle persone con un CREBBP<\/em> I valori relativi alla variante sono risultati pi\u00f9 elevati (49%) rispetto a quelli relativi alla variante EP300 (25%).5<\/a> Studi che utilizzano valutazioni dirette su bambini con una CREBBP<\/em> variante e una grave disabilit\u00e0 intellettiva, presentano differenze cognitive e socio-emotive simili a quelle riscontrate nei bambini con diagnosi di autismo, abbinati in base al grado di disabilit\u00e0.133<\/a> Pertanto, le famiglie possono avvalersi di strategie pensate per le persone affette da autismo, in particolare per quanto riguarda le strategie relative ai ritardi nel linguaggio, all\u2019imitazione e alle attivit\u00e0 simboliche42<\/a> (materiale supplementare online R51<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Chi si prende cura di queste persone deve essere consapevole del fatto che la maggior parte dei questionari di screening tiene conto sia dei comportamenti ripetitivi che di quelli sociali nel proprio sistema di valutazione, e che le persone affette da RTS potrebbero raggiungere la soglia di autismo solo a causa dei loro comportamenti ripetitivi.<\/p>\n\n\n\n

Caratteristiche sociali<\/h3>\n\n\n\n

Il comportamento sociale \u00e8 tipicamente caratterizzato dalla motivazione a interagire con gli altri e da una maggiore abilit\u00e0 sociale,142<\/a> e casi di \u2018eccessiva cordialit\u00e0\u2019 sono stati segnalati in >70% di individui,132 139<\/a> mentre altri studi basati su misure osservazionali hanno suggerito che la motivazione sociale sia in linea con lo sviluppo tipico.143<\/a><\/p>\n\n\n\n

I genitori hanno segnalato che i propri figli sono esposti al rischio di sfruttamento sociale, soprattutto man mano che crescono e acquisiscono maggiore indipendenza.147<\/a> Mentre la motivazione sociale tende ad aumentare o a mantenersi, la comprensione sociale (ad esempio, la capacit\u00e0 di immaginare cosa possa pensare un altro) rappresenta un punto relativamente debole.147<\/a> Le persone affette da RTS potrebbero trarre beneficio dall\u2019apprendimento di competenze adeguate per gestire situazioni sociali complesse, comprendere le intenzioni degli altri e ridurre l\u2019impulsivit\u00e0 (materiale supplementare online R52<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Autoregolazione, impulsivit\u00e0 e iperattivit\u00e0<\/h3>\n\n\n\n

Gi\u00e0 nelle prime descrizioni della RTS sono state rilevate distrazione, impulsivit\u00e0 e iperattivit\u00e0.1 35 41<\/a> Nel modello 76\u201390% \u00e8 stata riscontrata una ridotta capacit\u00e0 di attenzione,35 41<\/a> indipendentemente dal livello cognitivo.142<\/a> Gli studi hanno fornito risultati contrastanti riguardo all\u2019iperattivit\u00e0 e, in alcuni casi, \u00e8 stata riscontrata una sottoattivit\u00e0.1 35 61 147<\/a><\/p>\n\n\n\n

Aumento della soglia del dolore<\/h3>\n\n\n\n

La nostra esperienza comune indica che molti genitori riferiscono che il proprio figlio non ha mostrato segni di dolore o disagio in seguito a una caduta o a un incidente, anche in caso di calcoli biliari, fratture, ustioni o altre lesioni e malattie gravi. Di conseguenza, \u00e8 importante non sottovalutare i cambiamenti comportamentali anche minimi. Gli operatori sanitari dovrebbero prestare attenzione alle segnalazioni dei genitori e indagare in modo proattivo, anche se la presenza di un grave problema di salute sembra improbabile.<\/p>\n\n\n\n

Assistenza agli adulti<\/h2>\n\n\n\n

Secondo quanto riportato, oltre 90% di persone affette da RTS sopravvivono fino all\u2019et\u00e0 adulta,71<\/a> e i progressi nella diagnostica, nelle conoscenze e nelle capacit\u00e0 gestionali consentono di migliorare l'assistenza agli anziani.61<\/a> Gli adulti affetti da RTS svolgono con piacere sia attivit\u00e0 sociali che lavorative e vivono la vita quotidiana in modo variegato. Uno studio di coorte su adulti pubblicato di recente ha sottolineato l\u2019importanza di una gestione e di un follow-up continui.42<\/a> La met\u00e0 dei soggetti ha richiesto un follow-up multispecialistico e interventi chirurgici in et\u00e0 adulta, solitamente pi\u00f9 di una volta. Fortunatamente, non si riscontrano spesso morbilit\u00e0 significative in et\u00e0 adulta. Il decorso naturale della RTS in et\u00e0 adulta \u00e8 caratterizzato da problemi comportamentali\/psichiatrici (83%), problemi gastrointestinali (73%), problemi della pelle e degli annessi cutanei (65%), disturbi del sonno (62%) e ulteriori problemi quali elevata soglia del dolore, ridotta mobilit\u00e0, ipersensibilit\u00e0 al rumore e ai luoghi affollati, nonch\u00e9 difficolt\u00e0 o perdita della vista (circa 50%).<\/p>\n\n\n\n

Il quadro comportamentale rimane ampio, ma comprende comportamenti spesso rigidi, ripetitivi e inflessibili, nonch\u00e9 una disregolazione emotiva (ansia, aggressivit\u00e0, frustrazione e\/o un disturbo dell\u2019umore), con una progressione che, secondo quanto riportato, dipende dall\u2019et\u00e0.141 144<\/a> I disturbi del sonno presentano un quadro clinico caratteristico, che comprende apnea notturna, difficolt\u00e0 a mantenere il sonno e un aumento del bisogno di dormire.42<\/a><\/p>\n\n\n\n

Tra i problemi clinici figurano disturbi gastrointestinali, tra cui la stitichezza \u00e8 quella pi\u00f9 frequente, mentre, con frequenza molto inferiore, si riscontrano altri disturbi, tra cui l\u2019esofagite eosinofila. La displasia retinica aumenta con l\u2019et\u00e0,72<\/a> ma non provoca una grave perdita della vista. I problemi cutanei sono variabili ma in genere progressivi, come la formazione di cheloidi, unghie delle mani e\/o dei piedi incarnite (con infezioni) e una scarsa capacit\u00e0 di cicatrizzazione delle ferite.42<\/a> L\u2019ipertensione, il sovrappeso, il diabete mellito e i problemi cardiovascolari si riscontrano anche negli adulti, ma con una frequenza inferiore rispetto alla popolazione generale.42<\/a> Il trattamento \u00e8 lo stesso previsto per la popolazione generale (materiale supplementare online R53<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

I dati sulla fertilit\u00e0 sono limitati, ma \u00e8 probabile che la fertilit\u00e0 non ne risenta. Gli adulti affetti da RTS possono essere sessualmente attivi (25%).42<\/a> Il rischio per la prole \u00e8 pari a 50% per ogni gravidanza e sono stati segnalati casi di ricorrenza familiare. \u00c8 pertanto indicata un\u2019educazione sessuale adeguata allo stadio di sviluppo in tutte le fasi della vita e, in particolare, durante la transizione verso l\u2019et\u00e0 adulta.43 61<\/a> (materiale supplementare online R54<\/a>). Le opzioni contraccettive dovrebbero essere discusse con la persona interessata e la sua famiglia.<\/p>\n\n\n\n

Non sono disponibili dati attendibili su altre patologie che colpiscono gli adulti, come la demenza.<\/p>\n\n\n\n

Studi clinici<\/h2>\n\n\n\n

La CBP e la p300 svolgono molteplici azioni e funzioni, e gli studi clinici mirano a ridurre o correggere il loro funzionamento anomalo. A livello prenatale, le varianti in CREBBP<\/em>\/EP300<\/em> pu\u00f2 causare malformazioni che non possono essere corrette dopo la nascita (materiale supplementare online R55<\/a>). Le varianti possono anche causare displasie, che possono comunque essere influenzate in fase postnatale. CBP\/p300 sono i \u2018coattivatori principali\u2019 della trascrizione nell\u2019uomo,148<\/a> grazie al loro coinvolgimento in numerose vie metaboliche importanti legate allo sviluppo e alla differenziazione, nonch\u00e9 a funzioni postnatali quali la segnalazione del calcio, il metabolismo dei nutrienti, l\u2019ipossia e la risposta allo stress.149\u2013151<\/a> Questi ultimi possono essere influenzati nel periodo postnatale; pertanto, tra le disfunzioni pi\u00f9 evidenti figurano i disturbi della memoria, i problemi comportamentali, i cheloidi e i disturbi gastrointestinali (materiale supplementare online R56<\/a>).<\/p>\n\n\n\n

Cognizione<\/h3>\n\n\n\n

CREBBP\/EP300<\/em> Le mutazioni provocano modifiche epigenetiche che influenzano lo sviluppo cerebrale e la funzione cerebrale postnatale di cbp+\/cbp\u2212<\/em> topi.150<\/a> Gli inibitori delle deacetilasi istoniche (HDACi) determinano un aumento dell'acetilazione nei topi. \u00c8 stato dimostrato che gli HDACi, in particolare l'acido suberoylanilide idrossamico e la tricostatina A, influenzano le funzioni neurologiche e la memoria a lungo termine nei topi.135<\/a><\/p>\n\n\n\n

Gli inibitori della fosfodiesterasi 4 (PDE4) impediscono l'idrolisi della segnalazione PKA-dipendente che potenzia il cAMP a monte di CREBBP<\/em>. Il rolipram, un inibitore della PDE4, elimina i disturbi della memoria a lungo termine di cbp+\/cbp\u2212<\/em> topi.152<\/a> Il rolipram \u00e8 attualmente oggetto di sperimentazione clinica per la sindrome dell\u2019X fragile e il morbo di Alzheimer (identificativo su ClinicalTrials.gov: NCT03817684<\/a>) che potrebbero essere associati a una ridotta acetilazione degli istoni.153<\/a> Se i risultati saranno positivi, potrebbe essere un\u2019opzione terapeutica anche per i pazienti affetti da RTS.<\/p>\n\n\n\n

L'inibitore dell'HDAC, il valproato di sodio, \u00e8 in grado di attraversare la barriera emato-encefalica. Uno studio monocentrico, in doppio cieco, randomizzato, di fase 2, con endpoint primario la memoria a lungo termine, ha valutato l\u2019efficacia del valproato di sodio dopo 1 anno di trattamento (30 mg\/kg\/giorno) in 41 bambini affetti da RTS (ClinicalTrials.gov NCT01619644<\/a>). I risultati ottenuti dai sottotest di una batteria di test neuropsicologici specificamente progettata per la valutazione della memoria non hanno evidenziato differenze significative tra il gruppo trattato con il farmaco attivo e quello trattato con il placebo. Come effetto collaterale, \u00e8 stato riscontrato un leggero miglioramento di alcune funzioni motorie; si dovrebbe quindi prendere in considerazione la possibilit\u00e0 di condurre uno studio con il valproato di sodio che utilizzi le capacit\u00e0 motorie come endpoint primario.<\/p>\n\n\n\n

Cheloidi<\/h3>\n\n\n\n

I cheloidi si sviluppano molto probabilmente in seguito a uno stimolo scatenante (fattore ambientale) in soggetti geneticamente predisposti. L\u2019accumulo incessante di fibre spesse di collagene I e III nella matrice extracellulare del tessuto connettivo colloca i cheloidi tra le patologie fibrotiche. I cheloidi sono una condizione esclusiva dell\u2019uomo; non esistono modelli animali adeguati e l\u2019elevata eterogeneit\u00e0 interlesionale e intralesionale ostacola il confronto con i modelli in vitro.87<\/a><\/p>\n\n\n\n

Il principale tipo cellulare responsabile dei cheloidi \u00e8 il miofibroblasto, derivato dai fibroblasti cutanei residenti attraverso la transdifferenziazione o dalle cellule staminali pluripotenti,154<\/a> ma anche i cheratinociti svolgono un ruolo specifico in base alle loro caratteristiche di cellule staminali.155<\/a> I fibroblasti dei cheloidi sovraesprimono il fattore di crescita trasformante (TGF)-\u03b21\/2 e i relativi recettori che interagiscono con le SMAD intracellulari (Signaling Mothers Against Decapentaplegic), stimolano la trascrizione di geni coinvolti nella guarigione delle ferite e causano un\u2019infiammazione persistente attraverso la divisione cellulare continua, la crescita della matrice extracellulare oltre i confini della ferita e una vascolarizzazione anomala. L\u2019inibizione della via di segnalazione del TGF-\u03b21\/2 \u00e8, pertanto, l\u2019obiettivo principale delle terapie contro i cheloidi. Infatti, \u00e8 stato dimostrato che l\u2019inibitore del recettore del TGF-\u03b2 LY2109761 sopprime la secrezione dei componenti della matrice cheloidea e rallenta la proliferazione dei fibroblasti da essa derivati.156<\/a><\/p>\n\n\n\n

Nei cheloidi si osserva una disregolazione di diversi percorsi legati alle modificazioni epigenetiche, tra cui la metilazione del DNA, le modificazioni degli istoni e gli RNA non codificanti.157 158<\/a> Il ripristino di queste anomalie epigenetiche ai livelli tipici della pelle normale potrebbe inoltre portare a un trattamento efficace. La mutazione di CBP\/p300 provoca un'acetilazione anomala degli istoni, il che potrebbe far s\u00ec che la firma epigenetica dei cheloidi nei soggetti affetti da RTS sia diversa da quella dei cheloidi presenti in soggetti affetti da altre patologie. Gran parte del lavoro sulle modificazioni degli istoni nei cheloidi si \u00e8 concentrato sull'uso dell'inibitore HDAC tricostatina A.159<\/a> Un aumento dei cheloidi dell'HDAC2 (e non di altre HDAC),160<\/a> suggerisce che l'applicazione topica di un inibitore dell'HDAC2 possa rappresentare un potenziale trattamento.157<\/a> Il CUDC-907 \u00e8 un inibitore delle HDAC e della via PI3K\/AKT\/mTOR ed \u00e8 stato proposto come candidato farmaco sistemico.161<\/a><\/p>\n\n\n\n

Un altro approccio consiste nel potenziare la risposta allo stress ossidativo mitocondriale e il processo di elaborazione delle proteine nel reticolo endoplasmatico (ER).162<\/a> Il trattamento con un inibitore dello stress del reticolo endoplasmatico, l'acido tauroursodesossicolico (TUDCA), ha ridotto la formazione di cicatrici nell'orecchio del coniglio.162<\/a> Il potenziale impiego negli uomini \u00e8 avvalorato dall\u2019approvazione clinica del TUDCA nella colestasi e dalla sua efficace inibizione dello stress reticolosomiale nella malattia fibropolmonare nei topi.163<\/a> Il sequenziamento dell\u2019RNA a singola cellula del tessuto cheloide ha evidenziato una significativa espansione delle sottopopolazioni di fibroblasti e cellule endoteliali vascolari, responsabili della fibrogenesi e dell\u2019angiogenesi anomale del cheloide. Nei fibroblasti TWIST1<\/em> e SMAD3<\/em> sono geni sovraregolati e l\u2019inibizione di TWIST1 \u00e8 stata proposta come bersaglio terapeutico (Liu 2021). Le vie di segnalazione correlate al tumore sono attivate in sottopopolazioni di fibroblasti e cellule endoteliali, il che spiega l\u2019eccessiva proliferazione e la resistenza all\u2019apoptosi dei cheloidi,164<\/a> e dimostrando la trasferibilit\u00e0 e l'efficacia delle terapie mediche applicate nei tumori per il trattamento clinico dei cheloidi.<\/p>\n\n\n\n

Qui \u00e8 possibile consultare la pubblicazione delle linee guida sul *Journal of Human Genetics*, corredata di tabelle e figure: https:\/\/jmg.bmj.com\/content\/61\/6\/503<\/a> <\/strong><\/p>\n\n\n\n

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