Guía sobre el síndrome de Rubinstein-Taybi

Esta recomendación se ajusta a los últimos resultados de investigación disponibles a fecha de mayo de 2024.

Introducción

El síndrome de Rubinstein-Taybi (RTS) (MIM (Mendelian Inheritance in Man) #180849; #613684; #610543) es un trastorno multisistémico con características físicas, cognitivas y conductuales, que puede estar causado por variantes en dos genes que regulan la transcripción mediante la remodelación de la cromatina. La enfermedad recibe su nombre del pediatra estadounidense Jack Rubinstein y del radiólogo iraní Hooshang Taybi, quienes describieron siete casos de lactantes afectados en 1963.1 Existen más de 800 publicaciones sobre el RTS y temas relacionados. En el marco de la Red Europea de Referencia Ithaca, un grupo de expertos internacionales reconoció la importancia de aplicar prácticas uniformes en lo que respecta a los procedimientos de diagnóstico y la atención a las personas con RTS. Para abordar esta cuestión, se creó un grupo de consenso internacional que llevó a cabo una revisión bibliográfica, evaluó los datos de forma crítica, formuló conclusiones y celebró una reunión presencial en presencia de representantes de asociaciones de pacientes. Todo ello ha dado lugar a la presente serie de directrices para el diagnóstico y la atención de las personas con RTS. Para consultar los métodos, véase materiales complementarios en línea.

Criterios de diagnóstico clínico

Definición

El objetivo de definir una entidad es que las personas afectadas y sus cuidadores, que se enfrentan a signos, síntomas y problemas de salud similares, puedan conocerse, compartir conocimientos, emociones y experiencias sobre la enfermedad, apoyarse mutuamente y, de este modo, facilitar la atención sanitaria y la investigación. Por lo tanto, la esencia de una definición es permitir agrupar a personas con el mismo diagnóstico.

En la actualidad, las variantes en los genes CREBBP y EP300 se sabe que provocan el síndrome de RTS.2 3 Se podría argumentar que el diagnóstico del RTS debería basarse en estos hallazgos moleculares y que los criterios diagnósticos clínicos ya no son necesarios. Hay varios argumentos en contra de esta tesis: hay personas con un fenotipo que se ajusta clásicamente al RTS, pero sin anomalías citogenéticas o moleculares detectables; hay personas con una variante genuina en CREBBP o EP300 pero con un fenotipo diferente al del RTS,4 lo cual puede tener graves consecuencias a la hora de asesorar a los pacientes y a sus familias; hay personas que padecen bien una CREBBP o un EP300 variante de patogenicidad incierta, cuyo fenotipo se asemeja al del RTS solo en cierta medida, lo que deja sin aclarar si dicha variante es o no la causa del fenotipo; hay muchos países en todo el mundo en los que el acceso a los estudios moleculares es limitado y en los que los cuidadores tienen que basarse en un diagnóstico clínico para ofrecer asesoramiento. Por estas razones, llegamos a la conclusión de que sigue siendo necesaria una definición clínica del fenotipo del RTS y que seguirá siéndolo.

No existe un conjunto de criterios diagnósticos clínicos ampliamente aceptado para el RTS. Hemos utilizado el conjunto de datos más amplio publicado sobre personas con RTS y que presentan bien un CREBBP (n = 308) o un EP300 variante (n = 52),5 para determinar la sensibilidad de los signos y síntomas.

Utilizamos los rasgos evaluados tal y como estaban disponibles, para evitar cualquier sesgo. Se aceptaron como suficientemente característicos de la afección aquellos signos presentes en al menos el 75% de cualquiera de los dos grupos. Además, añadimos tres rasgos con menor frecuencia, pero que son altamente específicos del RTS: (1) pulgares desviados radialmente; (2) formación de queloides; y (3) preeclampsia materna. Consideramos la posibilidad de añadir las cúspides en forma de talón a estos criterios, pero decidimos no hacerlo, ya que este signo aún no está presente en el grupo de edad en el que suele plantearse la duda diagnóstica. Al desarrollar el sistema de puntuación, se observó que la presencia o ausencia del signo ‘pestañas largas’ no contribuía a la sensibilidad y, dada la baja fiabilidad intraobservador de esta característica, se excluyó de los criterios de puntuación. Además, a las características que se sabe que son altamente específicas del RTS (pulgares desviados radialmente, sonrisa típica; columela por debajo de las alas nasales, preeclampsia materna y queloides) se les asignó un valor ponderado más alto en el sistema de puntuación para reflejar su importancia diagnóstica. A continuación, las características se subdividieron en «características cardinales», que consideramos esenciales para el RTS, y «características sugestivas», que están presentes con menor frecuencia pero que deberían levantar sospechas de RTS (tabla 2; figura 1). El debate posterior sobre estos criterios permitió alcanzar un consenso en torno a los criterios de diagnóstico clínico, basados en la presencia tanto de características cardinales como de características sugestivas (material complementario en línea R1). Si un paciente obtiene una puntuación de 12 o más, incluyendo una puntuación positiva en las características fundamentales, el diagnóstico de RTS puede confirmarse clínicamente, independientemente de los resultados de las pruebas moleculares. Una puntuación de 8 a 11, que incluya una puntuación positiva en las características fundamentales, indica un diagnóstico probable de RTS que requiere confirmación adicional mediante pruebas moleculares. Una puntuación de 5 a 7, con o sin una característica cardinal, indica que el diagnóstico de RTS sigue siendo posible y que están indicados los estudios moleculares. Una puntuación de 0 a 4 indica que el diagnóstico es poco probable y que deben explorarse otras explicaciones del fenotipo.

Somos conscientes de que la presencia de signos y síntomas inusuales no se tiene en cuenta en la puntuación como un factor negativo. No obstante, estos siempre deben tenerse en cuenta. En particular, la presencia de un signo o síntoma inusual en una persona cuya puntuación indique un diagnóstico probable o definitivo de RTS debería llevar a considerar la posibilidad de que exista un segundo trastorno coexistente (posiblemente mendeliano). Además, a la hora de puntuar los signos, especialmente la columela baja, debe tenerse en cuenta el origen étnico, ya que en algunas etnias la columela baja es una variante común. Si persiste la incertidumbre, suele ser útil evaluar también a ambos progenitores y a otros familiares (material complementario en línea R2). Por último, en los primeros meses de vida es posible que aún no se manifiesten el retraso en el desarrollo ni las alteraciones en el crecimiento posnatal, por lo que quizá solo sea posible establecer una puntuación definitiva a una edad en la que estos aspectos puedan determinarse de forma fiable.

Posteriormente, evaluamos si el conjunto de características diagnósticas permitía establecer el diagnóstico de forma fiable en un grupo de 100 personas con RTS confirmado molecularmente, que no habían formado parte del grupo de pacientes en el que se basaron los criterios (tabla complementaria en línea S1). Todos los individuos obtuvieron una puntuación de 5 o más, lo que indica que ninguno se habría pasado por alto como caso de RTS según los criterios clínicos (sensibilidad total). Solo siete pacientes obtuvieron una puntuación en el grupo «Posiblemente RTS», mientras que los demás obtuvieron una puntuación en el grupo «Probablemente RTS» (n = 38) o «Definitivamente RTS» (n = 55). Además, evaluamos si 45 personas con un grupo específico de patologías CREBBP o EP300 variantes que se han considerado como una entidad independiente (síndrome de Menke-Hennekam (MKHK); MIM #618332 / #618333),4 se distinguiría correctamente de los juegos de estrategia en tiempo real (RTS) (tabla complementaria en línea S1). Los resultados mostraron que ningún caso se clasificó como RTS definitivo o probable, 9 como RTS posible y 36 como RTS improbable, por lo que las entidades pudieron distinguirse correctamente. Para determinar la especificidad, partimos de la base de que existen tres entidades que pueden parecerse al RTS y que no son infrecuentes, a saber: el síndrome de Floating Harbour (FHS; MIM #136140) (n = 45), el síndrome de Wiedemann-Steiner (WDSTS; MIM #605130) (n = 46) y el síndrome de Cornelia de Lange (CDLS; MIM #122470) (n = 100), debían distinguirse de forma fiable del RTS basándonos en el conjunto de características clínicas ponderadas (tabla complementaria S2 en línea). Los resultados mostraron que ninguno de los individuos con FHS y CDLS cumplía los criterios para un diagnóstico definitivo de RTS, pero uno de los pacientes con WDSTS sí obtuvo dicha puntuación. Además, uno de los pacientes con WDSTS obtuvo una puntuación dentro del grupo de «RTS probable», pero los autores del presente estudio observaron que presentaba una conformación facial clásica de RTS. Esto era de esperar, ya que el RTS es una cromatinopatía, y es probable que las variantes en otros genes que actúan en la misma vía también tengan consecuencias para el fenotipo y, en raras ocasiones, puedan incluso alterarlo de forma significativa. Se han previsto más estudios para explicar este fenotipo inusual. Por otra parte, 8 de los 46 individuos con WDSTS y 1 de los 100 con CDLS cumplían los criterios para el «RTS probable», lo que indica que la especificidad era muy alta, aunque no completa. Dada la superposición en la función de los genes implicados en las cuatro entidades, esto era de esperar.6 Los resultados coinciden con nuestra experiencia clínica conjunta, según la cual, en contadas ocasiones, la distinción entre el RTS y el WDSTS basándose en criterios clínicos puede resultar extremadamente difícil. Esto ocurre con menos frecuencia en pacientes con CDLS y en el FHS, pero el solapamiento fenotípico sigue siendo notable. Obviamente, esto tiene consecuencias para los análisis moleculares en personas con tales puntuaciones (véase Criterios de diagnóstico molecular). Somos conscientes de que serán necesarios estudios prospectivos para determinar una especificidad y una sensibilidad más fiables. Además, dichos estudios deberían incluir a personas de ascendencia no europea, con el fin de evaluar si el sistema de puntuación tendrá la misma validez que en personas de ascendencia europea.

Puntuación de gravedad

Una cuestión fundamental para las familias, especialmente en el momento del diagnóstico, es la indicación del grado de gravedad del RTS. Hasta la fecha no se ha publicado ninguna escala de gravedad para el RTS. En nuestra opinión, la comparación y la valoración de la gravedad y de la influencia que los diversos signos y síntomas tienen en la calidad de vida de una persona afectada solo pueden llevarlas a cabo las propias personas afectadas y sus familias, y no únicamente los médicos. Sugerimos que se facilite a un grupo de familiares la tarea de indicar qué conjunto de problemas físicos, cognitivos y conductuales influyen más en la vida de las personas con RTS. Lo ideal sería que dichos criterios se estratificaran según la naturaleza de la causa genética molecular (material complementario en línea R3).

Criterios de diagnóstico molecular

El RTS se ha subdividido en tipo 1 (RTS1; OMIM #180849) y tipo 2 (RTS2; OMIM #613684), asociados a variantes patógenas heterocigotas o reordenamientos en los genes CREBBP y EP300, respectivamente, lo que suele dar lugar a una haploinsuficiencia. Ambos genes codifican coactivadores transcripcionales paralógicos con actividad de acetiltransferasa de lisina.7 8 Las proteínas CBP y p300 desempeñan un papel crucial en el inicio de la transcripción, al actuar como puente que une a los factores de transcripción con el mecanismo de transcripción, y mediante la acetilación de las histonas.9 10 (figura 2).

Espectro de mutaciones

Variantes en CREBBP y EP300 se han identificado en 55–75%,2 3 11 12 y 8–11%,3 5 13 14 de personas con RTS, respectivamente, de las cuales entre 2 y 31 TP16T presentan deleciones del gen completo. En entre 5 y 201 TP16T no se detecta ninguna anomalía molecular (material complementario en línea R4). Hasta la fecha, más de 500 CREBBP y más de 100 EP300 Se conocen variantes patógenas, distribuidas a lo largo de los 31 exones (figura 3). Varios recurrentes CREBBP Se han descrito variantes; unas 501 variantes de tipo «missense» (TP16T) se localizan en el dominio KAT,15 y se producen reordenamientos recurrentes entre los intrones 1 y 2 de CREBBP debido a la elevada frecuencia de secuencias repetidas o palindrómicas en esta región.16 17

Correlación genotipo-fenotipo

Las personas con RTS1 y RTS2 pueden presentar el fenotipo clásico, aunque este también puede variar. Las personas con RTS2 suelen presentar rasgos faciales típicos menos marcados, no presentan desviación radial de los pulgares, rara vez tienen queloides y tienen un nivel cognitivo medio más alto.5 13 14 Sin embargo, la preeclampsia materna, el retraso del crecimiento intrauterino y la microcefalia son más frecuentes en el RTS2 que en el RTS1.5

El tipo y la ubicación de las variantes en CREBBP y EP300 no se asocian con un fenotipo específico en lo que respecta a la morfología externa, las malformaciones, la cognición o el comportamiento,5 11 13 18 19 (material complementario en línea R5). La excepción la constituyen las variantes de cambio de aminoácido situadas entre el final del exón 30 y el inicio del exón 31 de ambos CREBBP y EP300, lo que en ambos casos da lugar a un fenotipo diferente al del RTS (tabla 1) y se le ha asignado la designación MKHK (OMIM #618332, #618333).4 20 Se plantea la hipótesis de que estas variantes de cambio de aminoácido afectan específicamente a las propiedades de unión de los dominios ZNF2 (dedo de zinc, tipo ZZ) y ZNF3 (dedo de zinc, tipo TAZ) a diferentes proteínas asociadas a la CBP, al alterar su propio plegamiento.21 22

El RTS presenta un amplio solapamiento fenotípico con otros trastornos mendelianos que afectan a la estructura de la cromatina en todo el genoma, denominados ‘cromatinopatías’, como el FHS (OMIM #136140) y el CDLS (OMIM #122470, #300590, #610759, #614701, #300882, #608749), el síndrome de WDSTS (OMIM #605130), el síndrome de Kabuki (OMIM #147920, #300867), síndrome genitopatelar (OMIM #606170), síndrome de Biesecker-Young-Simpson (OMIM #603736) y síndrome de Gabriele-de Vries (OMIM #617557).

Enfoque diagnóstico

Existen dos motivos principales para realizar pruebas genéticas moleculares en el síndrome de RTS: la sospecha clínica de RTS o la ausencia de sospecha clínica (figura 4). Si el cuadro clínico sugiere un RTS, las pruebas de primera línea consisten en un análisis específico de CREBBP y EP300 mediante secuenciación Sanger y amplificación multiplex dependiente de ligación (MLPA) o mediante análisis de alto rendimiento (hibridación genómica comparativa en matriz [aCGH]; secuenciación del exoma completo [WES], si está disponible). Si no se sospecha de RTS en una persona con discapacidad intelectual y/o malformaciones, el primer nivel consiste en análisis de alto rendimiento (aCGH; WES o secuenciación del genoma completo). La evaluación de las variantes debe realizarse utilizando la clasificación de la ACMG (Colegio Americano de Genética Médica y Genómica).23 Se necesitan estudios adicionales de ARN en caso de variantes de empalme desconocidas. La sospecha de mosaicismo somático debe confirmarse en más de un tejido (frotis bucal; células del epitelio vesical; biopsia cutánea). El fenotipo debe reevaluarse tras la identificación de una variante (posiblemente) patógena para confirmar que el hallazgo molecular se ajusta al fenotipo clínico. Si los análisis específicos arrojan resultados negativos y no se dispone de análisis de alto rendimiento, el diagnóstico sigue dependiendo del fenotipo clínico y es posible que no se pueda establecer un diagnóstico definitivo.

Si no es posible confirmar el diagnóstico clínico mediante análisis moleculares, si los análisis moleculares revelan una variante de significado desconocido o si el fenotipo no se ajusta al hallazgo molecular, se puede realizar un análisis del patrón de metilación de todo el genoma (firma epigenética), ya que las personas con RTS presentan un patrón específico.24

Si todos los resultados de las pruebas son negativos, se deben barajar otros diagnósticos. No obstante, a día de hoy aún no se conocen todos los mecanismos moleculares que provocan el RTS, y si se cumplen los criterios de diagnóstico clínico del RTS (véase Criterios de diagnóstico clínico), el diagnóstico del síndrome de RTS sigue siendo la referencia para orientar el tratamiento y el seguimiento del paciente.

Riesgo de recidiva

El RTS se hereda como un rasgo autosómico dominante y se presenta de novo en más del 99% de los pacientes. Sin embargo, también se dan casos familiares, ya sea porque uno de los progenitores presenta una forma relativamente leve de la enfermedad o debido a un mosaicismo somático o germinal.25 26 Hasta la fecha, se han descrito ocho casos de mosaicismo somático o germinal y siete casos de transmisión de padres a hijos entre los más de 2.000 individuos afectados notificados, lo que indica que el riesgo empírico de recurrencia es de 0,5–1%.27 El riesgo de recurrencia para los hijos de una persona afectada es de 50%, aunque puede ser inferior debido a un aborto espontáneo (material complementario en línea R6).

Diagnóstico prenatal

Sin antecedentes familiares, el diagnóstico prenatal del síndrome de RTS solo se realiza en contadas ocasiones, ya que hay pocos signos prenatales fiables. Una ecografía tridimensional realmente detallada puede revelar características faciales indicativas, pero la morfología de las extremidades —y, en concreto, los pulgares desviados hacia el lado radial— constituyen los principales indicios diagnósticos.28 29 Otros hallazgos que pueden resultar útiles son el retraso del crecimiento intrauterino, el polihidramnios, el subdesarrollo del cerebelo y las anomalías de la vesícula biliar.26

La razón principal para realizar pruebas de diagnóstico prenatal del síndrome de RTS es que en la familia ya haya nacido un hijo con este síndrome. Si se detecta una variante causante en CREBBP o EP300 una vez detectada, se pueden realizar pruebas de diagnóstico prenatal moleculares fiables en muestras obtenidas mediante la biopsia de vellosidades coriónicas o la amniocentesis, o en células embrionarias obtenidas mediante fecundación in vitro (material complementario en línea R7).

No se recomienda realizar pruebas prenatales en familias sin un hijo anterior con RTS y una variante patógena conocida, mediante cribado no invasivo de ADN fetal libre, ya que la interpretación de la patogenicidad de las variantes detectadas de esta forma puede resultar extremadamente difícil. Esto limita la validez y el valor informativo de las pruebas prenatales y puede plantear cuestiones éticas para las familias a la hora de decidir si se debe continuar o no con el embarazo. Cualquier prueba prenatal debe discutirse detenidamente con la pareja antes de la intervención y debe tener en cuenta las diferencias de perspectiva entre las parejas y la legislación nacional.

Atención neonatal

Reconocimiento

86% de los niños presentaron síntomas durante el primer mes de vida y 70% de ellos, el primer día de vida; se registró una hospitalización prolongada tras el nacimiento en 61%.30 La detección precoz del RTS puede ayudar a identificar complicaciones y apoyar a las familias a sobrellevar la situación.31 Los rasgos faciales típicos del síndrome de RTS evolucionan con el tiempo.32 El aspecto característico en el periodo neonatal difiere ligeramente, ya que se caracteriza principalmente por una frente prominente con hemangiomas (‘nevo de la cigüeña’) en la región de la glabela, hipertelorismo (aparente), epicantos y, a esa edad, fisuras palpebrales inclinadas hacia arriba. El puente nasal tiende a ser recto, la punta es corta y curvada hacia arriba, y el tabique nasal no sobresale, o lo hace solo ligeramente, más allá de las alas nasales.32 También se observan una boca pequeña, un paladar muy arqueado y una mandíbula pequeña. Otras características pueden ser un pelo negro inusualmente grueso, una fontanela anterior grande y pestañas largas. Los recién nacidos con una variante en EP300 suelen presentar un fenotipo menos evidente.5 Las anomalías en las extremidades distales son las más características del síndrome de RTS en el periodo neonatal y son similares a las que se observan a edades más avanzadas (véase Criterios de diagnóstico clínico). La criptorquidia es frecuente.

Alimentación

Las dificultades de alimentación en el periodo neonatal son frecuentes (71–80%), debido a la falta de coordinación al tragar, a una sujeción deficiente del pezón, a la hipotonía y al reflujo gastroesofágico.33 En el 40% de los casos es necesario recurrir a suplementos nutricionales, incluida la alimentación por sonda gástrica, así como, en ocasiones, a sondas percutáneas; sin embargo, la mayoría de los problemas de alimentación se habrán resuelto durante el primer año de vida.30 Si persisten las dificultades para alimentarse, se debe consultar a otros profesionales (véase Gastroenterología). Aun así, la mitad de las madres afirman que la succión fue suficiente y se mostraron satisfechas con su experiencia de lactancia materna.33 Se recomienda proporcionar instrucciones adecuadas sobre la lactancia materna, una posición correcta y un apoyo constante (material complementario en línea R8).

Parámetros del parto

Al nacer, la mayoría de los bebés se encuentran dentro de los valores normales de peso, estatura y perímetro cefálico,34 aunque se ha descrito una mayor incidencia de microcefalia y retraso del crecimiento en los lactantes con EP300 variantes, posiblemente relacionadas con la preeclampsia, que se da con frecuencia.5 No existe un mayor riesgo de parto prematuro.35 Se recomienda el uso de tablas de crecimiento específicas para el RTS con el fin de realizar un seguimiento adecuado del crecimiento (material complementario en línea R9).

Manifestaciones sistémicas

Las diversas manifestaciones sistémicas del RTS se describen en otras secciones de las guías. El estudio de todo recién nacido con RTS sospechoso o confirmado debe incluir exploraciones oftalmológicas (glaucoma; coloboma); evaluación cardíaca (malformaciones); y ecografía renal (malformaciones) (material complementario en línea R10). Evidentemente, los demás cuidados, como el cribado auditivo neonatal inicial y las vacunas, deben realizarse al igual que en la población general.

Endocrinología

Hipoglucemia

La hipoglucemia transitoria se da con poca frecuencia en los recién nacidos con RTS y responde bien a los esquemas de tratamiento habituales (material complementario en línea R11). El hiperinsulinismo hipoglucémico (HH) es muy poco frecuente, puede aparecer tras el nacimiento o en los primeros años de vida, a veces se asocia a otras enfermedades concomitantes y puede ser transitorio o permanente.36 37 Se ha descrito principalmente en niños con EP300 variantes.5 El diagnóstico y el tratamiento precoces de la HH son fundamentales para evitar daños cerebrales permanentes.38 El tratamiento es el mismo que en la población general: alimentación enteral frecuente, infusión continua de glucosa y diazóxido. Por lo general, es necesario acudir a un especialista.39

Crecimiento

El retraso en el crecimiento posnatal es un rasgo característico del síndrome de RTS.34 Por lo general, a los pocos meses de nacer, la estatura, el peso y la circunferencia craneal descienden de los valores normales hasta situarse en torno a −2 SDS. Ni los niños ni las niñas experimentan un estirón puberal, lo que contribuye a que la estatura media en la edad adulta sea de −3 SDS tanto en hombres como en mujeres.34 El uso de curvas de crecimiento específicas para el RTS, basadas en pacientes con diagnóstico confirmado molecularmente, facilita un seguimiento adecuado del crecimiento (material complementario en línea R9). La deficiencia de la hormona del crecimiento (GH) es poco frecuente, pero se han descrito casos en algunas personas, en las que el tratamiento con GH dio lugar a un aumento del SDS de la estatura.40 Todos los niños cuyo crecimiento difiera notablemente del patrón de crecimiento de las tablas de crecimiento específicas deben someterse a una evaluación para detectar una deficiencia de la hormona del crecimiento (GH) (material complementario en línea R12). Si se da este caso, el tratamiento es el mismo que en la población general. Los niños y las niñas prepúberes pueden desarrollar una complexión corporal inusual debido al aumento del tejido adiposo alrededor del abdomen y las caderas, que desaparece en la pubertad en los niños, pero que a menudo persiste durante toda la vida en las niñas.41

Pubertad

El momento en que se inicia la pubertad y el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios suelen situarse dentro de los límites normales. La edad media de inicio de la pubertad fue de 12,2 años,35 con una edad media de la menarquia de 13,6 años.41 No hay indicios de que la fertilidad haya disminuido, aunque no se dispone de estudios formales al respecto. Aproximadamente el 25% de los hombres y mujeres adultos con RTS mantienen una vida sexual activa.42 La educación sexual debe adaptarse al nivel de desarrollo emocional y cognitivo,43 y se recomiendan las mismas opciones anticonceptivas que para la población general, teniendo en cuenta el nivel de desarrollo funcional (material complementario en línea R13).

Gastroenterología

Las malformaciones del tracto gastrointestinal, como la membrana duodenal y la malrotación, se dan con poca frecuencia en los recién nacidos con RTS, aunque la frecuencia de la malrotación puede ser mayor que en la población general.44 45 La sintomatología es similar a la de los recién nacidos que no padecen el síndrome de RTS y debe tratarse igual que en la población general.41 45

Los problemas de alimentación son muy frecuentes al nacer y pueden prolongarse durante un periodo de tiempo prolongado.41 45 46 Se prefiere la alimentación oral si es segura y viable, aunque puede ser necesaria la alimentación por sonda y una gastrostomía para uso a largo plazo. A menudo resulta útil contar con la participación de dietistas (material complementario en línea R14). Aunque los problemas de alimentación se deben, en parte, a infecciones respiratorias recurrentes y a la hipotonía, el reflujo gastroesofágico (RGE) también puede influir.46 Todos los bebés y niños sanos presentan un reflujo gastroesofágico (RGE) leve; si provoca síntomas excesivos, se denomina enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE).47 La sintomatología de la ERGE puede variar considerablemente, desde problemas de alimentación, erosiones del esmalte dental y neumonías recurrentes hasta inquietud y trastornos del sueño. La patogénesis sigue sin estar clara.46 La GOR(D) debe diferenciarse de la regurgitación excesiva tras las tomas en lactantes que, por lo demás, no presentan síntomas, lo que suele denominarse «síndrome de rumia infantil».48 En casos extremadamente raros, puede desarrollarse una esofagitis eosinofílica.49 Dada la falta de datos sobre el tratamiento de la ERGE específicamente en el RTS, el tratamiento de la ERGE debe ser el mismo que en la población general,47: espesar los alimentos y tranquilizar a los padres como primer paso. Si los síntomas persisten, se puede considerar un tratamiento inicial de prueba con IBP (inhibidores de la bomba de protones). Si los problemas continúan, se debe plantearse una evaluación más exhaustiva. Si el tratamiento de prueba con IBP mejora la sintomatología, esto no prueba de forma concluyente que se trate de una ERGE de origen ácido. El uso prolongado de IBP puede provocar efectos secundarios,50 Por lo tanto, en los casos en que el tratamiento con IBP haya tenido éxito, los pacientes deberían someterse periódicamente a pruebas de retirada gradual del fármaco (por ejemplo, al cabo de 6 meses y, a partir de entonces, una vez al año) para evaluar la conveniencia de continuar con el tratamiento con IBP, al tiempo que se mitigan los efectos de rebote mediante una reducción gradual de la dosis. Si los síntomas persisten o reaparecen, se puede considerar la realización de pruebas adicionales, como la prueba de pH-impedancia y/o una endoscopia (material complementario en línea R15). No se recomienda la fundoplicatura ni otras intervenciones quirúrgicas en una fase temprana del tratamiento, ya que presentan una tasa de fracaso relativamente elevada, suelen provocar complicaciones y pueden causar disfagia y los consiguientes problemas de alimentación; su aplicación debe reservarse para pacientes con ERGE confirmada que no respondan al tratamiento nutricional y médico óptimo.51 Afortunadamente, las complicaciones de la ERGE crónica, como el esófago de Barrett, son poco frecuentes en el RTS,52 y no se han registrado casos de cáncer de esófago.

El estreñimiento es extremadamente frecuente en el síndrome de RTS en todos los grupos de edad a lo largo de toda la vida.41 45 La causa sigue siendo desconocida; la enfermedad de Hirschsprung u otras etiologías identificables no se dan con mayor frecuencia que en la población general. Solo están indicadas pruebas complementarias si la sintomatología sugiere una enfermedad subyacente. El tratamiento a largo plazo, basado en un aumento de la ingesta de fibra dietética y de líquidos, así como en el uso de laxantes osmóticos orales, sigue siendo la piedra angular del tratamiento.53 (material complementario en línea R16). En los casos graves, se pueden añadir laxantes estimulantes, y el tratamiento posterior es el mismo que el de la población general.

Cardiología y neumología

Sistema cardiovascular

Las cardiopatías congénitas (CC) se dan en el 30% de los casos, sin que exista una correlación entre genotipo y fenotipo.18 54–56 Las diferencias observadas en la incidencia según el origen étnico pueden explicarse por el sesgo de detección y por las diferencias metodológicas.57 Las cardiopatías congénitas más habituales son el conducto arterioso persistente, el foramen oval persistente y la comunicación interauricular y ventricular.5 13 19 55 58–60 Las personas con cardiopatía congénita no presentan una mayor incidencia de otras malformaciones ni se asocian a un deterioro de la función cognitiva.

En el momento del diagnóstico, se debe evaluar el sistema cardiovascular, lo que incluye una ecocardiografía (material complementario en línea R17). El tratamiento es el mismo que en la población general, incluida la profilaxis de la endocarditis según esté indicado. Es necesaria una intervención quirúrgica en el 15–22% de los pacientes.42 61 Las cardiopatías congénitas no provocan complicaciones inesperadas en adultos.42

Los problemas cardiovasculares típicos de la población adulta en general se dan con menor frecuencia en los adultos con RTS. Se ha descrito hipertensión en el 10% de los adultos,42 y la vigilancia y el tratamiento son los mismos que en la población general (material complementario en línea R18).

Sistema pulmonar

En los recién nacidos con RTS es frecuente que se presente una dificultad respiratoria leve durante las primeras horas de vida. Solo es necesario un tratamiento si existen otros factores de riesgo, como la prematuridad. Las infecciones de las vías respiratorias superiores son frecuentes (véase Inmunología). Las infecciones del tracto respiratorio inferior son poco frecuentes,42 y se deben a problemas de alimentación, microaspiraciones y reflujo gastroesofágico. En casos excepcionales, la inmunodeficiencia puede influir; la mayor frecuencia de infecciones de las vías respiratorias inferiores que se ha descrito se debió a un sesgo del estudio.62 En caso de neumonía recurrente acompañada de sibilancias, ronquera o estridor, se debe evaluar primero al paciente para descartar microaspiraciones y reflujo gastroesofágico.49 (material complementario en línea R19). Si el resultado es negativo, está indicado realizar pruebas para detectar una inmunodeficiencia. La bronquiectasia solo se ha descrito en personas con un deterioro inmunológico grave.63

Enfermedad pulmonar intersticial que se manifiesta bien en la infancia,64 o la edad adulta,65 Es poco frecuente, pero puede ser grave. El diagnóstico se establece a partir de las características radiológicas observadas en la tomografía computarizada y puede confirmarse mediante una biopsia.64 El tratamiento es el mismo que en la población general y resulta problemático.

La función pulmonar también puede verse afectada como consecuencia de enfermedades pulmonares restrictivas relacionadas con la escoliosis,66 y la hipertensión pulmonar provocada por la apnea del sueño crónica (apnea obstructiva del sueño [AOS])67 (véanse las secciones de Otorrinolaringología y Anestesiología).

Oftalmología

Se han descrito anomalías oculares y/o disminución de la visión en entre el 20 y el 80% de las personas con RTS.55 57 61 68–72 En el siguiente enlace se ofrece una visión general de las anomalías oculares: tabla complementaria en línea S3 (materiales complementarios en línea). Todos los niños con RTS deben ser derivados para una evaluación oftalmológica en cuanto se sospeche el diagnóstico (material complementario en línea R20).

Se ha señalado que las anomalías oculares son más frecuentes en personas de Asia y América Latina que en las de África y Oriente Medio, aunque este dato podría estar sesgado.57 Ambas personas con CREBBP y EP300 Las variantes presentan anomalías oculares, pero debido al escaso número de datos sobre personas con EP300 Las diferencias en la frecuencia de las variantes siguen sin estar claras.

Anomalías anatómicas

La obstrucción congénita del conducto nasolagrimal, debida a una obstrucción membranosa persistente en la entrada del conducto hacia la nariz, provoca lagrimeo desde el nacimiento. Suele ser unilateral, con una incidencia de entre 11% y 47%.55 57 59 71–74 El tratamiento se ajusta a las directrices internacionales (Obstrucción del conducto nasolagrimal en niños – Academia Americana de Oftalmología aao.org), pero el cirujano debe tener en cuenta que los niños con RTS presentan huesos más gruesos y sacos lacrimales más frágiles.75

La frecuencia descrita del glaucoma congénito varía entre 4% y 11%.55 57 61 72 75 El glaucoma puede ser unilateral o bilateral y estar asociado a anomalías del segmento anterior, como el coloboma del iris o la luxación del cristalino. Los síntomas incluyen lagrimeo, blefaroespasmo y fotofobia, así como un aumento del tamaño del ojo, que se manifiesta como megalocornea y un aumento rápido de la miopía. El tratamiento debe iniciarse lo antes posible tras el nacimiento, ya que puede provocar una pérdida considerable de la visión (www.eugs.org. Glaucoma congénito – Europa – Academia Americana de Oftalmología aao.org).

Se han descrito casos de cataratas en entre 6 y 25% personas con RTS,19 57 61 72 75 y suele ser congénita.72 No se dispone de cifras fiables sobre la incidencia. El diagnóstico y el tratamiento precoces durante los dos primeros meses de vida son imprescindibles para evitar la privación visual; el tratamiento es el mismo que en la población general (Cataratas pediátricas: visión general – Academia Americana de Oftalmología aao.org). Es necesario realizar un seguimiento frecuente para garantizar una corrección refractiva adecuada y controlar las complicaciones secundarias. También pueden aparecer cataratas en edades más avanzadas71 (material complementario en línea R21).

Se ha descrito coloboma en el 10% de los individuos.19 57 59 71–73 El coloboma puede afectar al iris, a la coroides, a la retina y/o al nervio óptico. Los síntomas dependen de la localización y el tamaño, y pueden incluir pérdida del campo visual, disminución de la visión y fotofobia. No existe un tratamiento curativo, pero en ocasiones se puede reducir el deslumbramiento utilizando gafas de sol.

Las anomalías retinianas son frecuentes,72 pero suelen ser sutiles, por lo que pueden pasar desapercibidos, sin que se produzca una pérdida grave de la visión, salvo en el caso de la degeneración macular secundaria a una miopía elevada (material complementario en línea R21). Puede observarse evidencia de ello en la distribución anómala del pigmento en la mácula y en un electrorretinograma por debajo de lo normal. En algunos pacientes, el aspecto anómalo de la mácula se debe a una hipoplasia foveal (Van Genderen, datos no publicados).

Anomalías funcionales

La discapacidad visual (agudeza visual binocular mejor corregida <6/18) se da en 20% personas,72 y suele estar provocado por anomalías anatómicas. Las anomalías bilaterales graves pueden dar lugar a nistagmo infantil debido a una disminución de la información sensorial desde el nacimiento. Los errores de refracción y el estrabismo son muy frecuentes —ambos se dan en un 50–75% de los afectados— y pueden cambiar rápidamente con la edad, lo que indica la necesidad de controles frecuentes, especialmente en menores de 5 años.13 55 57 61 71 72 (material complementario en línea R21). En los niños pequeños, los errores de refracción elevados deben corregirse para prevenir la ambliopía. Sin embargo, es posible que los niños se nieguen a llevar gafas si la mejora de la visión no es evidente de inmediato. Introducirlas de forma gradual en situaciones en las que el niño saque el máximo partido de ellas puede ayudarle a acostumbrarse a llevarlas (material complementario en línea R22).

El tratamiento del estrabismo para prevenir la ambliopía es el mismo que en la población general, siempre que el ojo afectado no presente ninguna anomalía congénita que impida la mejora de la visión.

La fotofobia es frecuente como consecuencia de cataratas, glaucoma o triquiasis.72 El tratamiento consiste en tratar la causa. La fotofobia secundaria a un coloboma o a una disfunción retiniana puede aliviarse protegiendo los ojos de la luz directa (del sol) o utilizando gafas de sol.

Otorrinolaringología y anestesiología

Audiencia

Los rasgos faciales típicos de las personas con RTS incluyen un mentón pequeño y una cavidad bucal pequeña, lo que puede provocar dificultades respiratorias y, junto con el reflujo gastroesofágico, puede dar lugar a complicaciones como infecciones recurrentes del oído medio.76 Puede producirse una pérdida auditiva conductiva, neurosensorial o mixta.77–79 Por lo tanto, se recomienda realizar evaluaciones auditivas periódicas (material complementario en línea R23).

Sueño

La anatomía facial anómala y la mayor colapsabilidad de las paredes laríngeas predisponen a las personas con RTS a presentar mayores índices de trastornos respiratorios del sueño y AOS.80 81 Los trastornos del sueño son frecuentes en los niños y se dan en el 62% de los adultos.42 61 La AOS se caracteriza normalmente por los ronquidos y la somnolencia diurna excesiva, y afecta al 25% de los adultos con RTS.42 61 Cuando se da en niños, la anatomía facial suele presentar anomalías marcadas y va acompañada de obesidad, hipotonía e hipertrofia adenotonsilar.81 Al igual que en la población general, el tratamiento debe tener en cuenta los diversos factores causales, así como las posibles dificultades que pueden surgir a la hora de tratar tanto a niños como a adultos con RTS.67 (material complementario en línea R24). Evaluación de los patrones de sueño mediante un cuestionario validado, como la Escala de Alteraciones del Sueño en Niños,82 puede aportar información tanto sobre los patrones de sueño como sobre la respuesta al tratamiento (material complementario en línea R25). Antes de una intervención quirúrgica importante, se debe considerar la posibilidad de realizar una polisomnografía.83 El tratamiento de los trastornos del sueño tiene como objetivo la adopción de hábitos de sueño saludables, en particular la postura durante el sueño, las estrategias conductuales y el uso y la formación sobre las intervenciones farmacológicas. La melatonina debe utilizarse de forma adecuada en personas con determinados tipos de insomnio y alteraciones del ritmo del sueño.

Anestesiología

Aproximadamente 48% de adultos con RTS necesitan someterse a una intervención quirúrgica al menos una vez, y la mitad de ellos requieren dos o más intervenciones a lo largo de su vida.42 Los niños con RTS no son una excepción, ya que reciben una mayor proporción de anestésicos en comparación con los niños de su misma edad.35 Debido a las manifestaciones multisistémicas del síndrome de RTS, los anestesiólogos deben estar preparados para aplicar una anestesia adaptada a esta población (material complementario en línea R26).

La premedicación y el apoyo mediante terapia conductual pueden resultar beneficiosos en el contexto preoperatorio. En una serie de un solo caso se describieron complicaciones como arritmias cardíacas asociadas a la administración intraoperatoria de atropina y succinilcolina, pero otros estudios han demostrado que su uso es seguro y eficaz en la RTS,84 85 Y esta es también nuestra experiencia personal compartida. Los cambios en la anatomía facial pueden dificultar la ventilación con mascarilla, la laringoscopia y la intubación, lo que, sumado a las limitaciones de posicionamiento que pueden darse debido a la escoliosis, la cifosis, la hipermovilidad y la obesidad, puede justificar el uso de la videolaringoscopia o la intubación con fibra óptica.35 86 En contadas ocasiones, la colocación transnasal de una vía aérea nasofaríngea o de una sonda nasogástrica resulta imposible debido a que las coanas son estrechas o están atrésicas.

El manejo intraoperatorio de la ventilación y los cuidados posteriores a la extubación pueden verse complicados por la presencia de laringotraqueomalacia y una mayor reactividad de las vías respiratorias. En el periodo postoperatorio inmediato, el uso de opioides, aunque no está contraindicado, debe realizarse con prudencia para evitar la exacerbación de los síntomas obstructivos y precipitar posibles apneas. Se recomienda el uso perioperatorio de fármacos analgésicos y ansiolíticos complementarios, como los antiinflamatorios no esteroideos, el paracetamol y la dexmedetomidina, siempre que no estén contraindicados debido a otras comorbilidades o consideraciones quirúrgicas. Puede resultar útil iniciar una presión positiva transitoria y no invasiva en las vías respiratorias. Debido al elevado riesgo de complicaciones asociadas a la anestesia y a la manipulación de las vías respiratorias, se debe hacer un esfuerzo especial por agrupar las intervenciones no urgentes en una única sesión anestésica para mitigar la posible morbilidad (material complementario en línea R27).

Dermatología

El principal problema cutáneo en el síndrome de RTS es la propensión a desarrollar queloides. Los queloides son crecimientos fibrosos no malignos que se producen como consecuencia de una respuesta anómala a lesiones cutáneas o a la inflamación, y que se extienden más allá de los límites de la herida original. Se cree que en la patogénesis de los queloides intervienen múltiples factores específicos del paciente (genética, edad, hormonas, origen étnico) y factores ambientales (traumatismos, cirugía, inflamación) que, en conjunto, estimulan la cicatrización de la herida y la inflamación persistente.87 Los queloides espontáneos solo se dan en síndromes genéticos,88 lo que plantea la cuestión de si son realmente espontáneas o si existen factores ambientales desencadenantes que pasan desapercibidos.

El síndrome de RTS es el que se considera que presenta el mayor riesgo de desarrollar queloides.89 La frecuencia de aparición de queloides en personas con RTS de los Países Bajos y del Reino Unido fue de 24%.89 Aunque los queloides suelen aparecer con mayor frecuencia en relación con CREBBP variantes, alrededor de 10% de personas con EP300...las enfermedades relacionadas con ello presentan dichos cambios.5 13 56 En comparación con la población general, los queloides aparecen a una edad más temprana en las personas con RTS,57 89 y aumentan con la edad: en una cohorte de adultos se registraron valores de hasta 60%.42 Se han registrado hasta 100 queloides en una misma persona.90 En el RTS, los queloides se observan con mayor frecuencia en los hombros y el pecho.89 La aparición de queloides no está relacionada con otros rasgos del fenotipo en el síndrome de RTS.89

Aparte de los problemas estéticos, los queloides provocan dolor, picor y una reducción de la movilidad de la zona afectada, lo que afecta gravemente a la calidad de vida de los pacientes.89 (material complementario en línea R28). La prevención resulta difícil y los queloides pueden ser inevitables, ya que un traumatismo mínimo —como el roce de la ropa— puede ser suficiente para provocar su formación. No existen protocolos de tratamiento estandarizados para los queloides en personas con RTS. Las opciones terapéuticas incluyen inyecciones repetidas de esteroides intralesionales, terapia con láser, compresión, radioterapia local, crioterapia y cirugía, ya sea de forma individual o combinada; sin embargo, ningún tratamiento resulta plenamente satisfactorio y la tasa de recurrencia sigue siendo elevada.91 No se ha detectado ninguna relación entre los queloides y el riesgo de cáncer, lo que sugiere que tienen etiologías o patogénesis diferentes.92

Otro problema cutáneo en el RTS que se presenta en 17% de una serie de casos neerlandeses confirmados molecularmente,93 Se trata de pilomatricomas múltiples: tumores cutáneos benignos derivados de la matriz capilar, que a menudo presentan mutaciones activadoras de la beta-catenina.94 Estas lesiones, de color piel, rojas o blancas, suelen aparecer en la cabeza y el cuello de niños y adolescentes, aunque también pueden aparecer en otras partes del cuerpo y manifestarse a edades más avanzadas. Los pilomatricomas suelen calcificarse, lo que hace que se noten como bultos duros. Pueden coexistir con queloides.19 95 Al igual que en el caso de los queloides, suele haber múltiples pilomatricomas, y la pubertad puede actuar como factor desencadenante. Se ha recomendado la extirpación quirúrgica completa,96 pero otros sugirieron la extirpación quirúrgica solo en caso de molestias89 (material complementario en línea R29).

Las uñas encarnadas son frecuentes tanto en los dedos de las manos como en los de los pies, especialmente en los pulgares y los dedos gordos, que a veces presentan una duplicación parcial,35 y pueden provocar dolor e infecciones cutáneas. Seguir unas instrucciones adecuadas sobre el cuidado de las uñas y evitar el uso de calzado estrecho puede prevenir las uñas encarnadas (material complementario en línea R30). El tratamiento es el mismo que en la población general. Otros hallazgos cutáneos asociados al RTS son la hipertricosis congénita generalizada, tanto en personas con CREBBP y EP300 variantes,97 Al parecer, es más frecuente en personas procedentes de América Latina y Oriente Medio, y menos frecuente en las procedentes de África.57 Por lo general, se va atenuando con la edad. Otros cambios son los angiomas, los nevos melanocíticos, las pápulas blancas en el tronco y las extremidades, los pezones supernumerarios y, en ocasiones, los lentigos y las manchas «café con leche».

Sistema urogenital

Tracto urinario

Las anomalías del tracto urinario se dan en el 23% de las personas con RTS,5 13 19 35 55 57 e incluyen el riñón en herradura, la duplicación renal, la agenesia renal, la displasia renal, la hidronefrosis, la nefrolitiasis y el reflujo vesicoureteral. La sintomatología y el tratamiento siguen las pautas de atención de la población general. Las personas con CREBBP y EP300 Todas las variantes se ven afectadas por igual y no se conoce ninguna correlación genotipo-fenotipo.

La elevada prevalencia de anomalías renales justifica la realización de al menos una ecografía renal y una medición de la presión arterial una vez que se ha establecido el diagnóstico de RTS (material complementario en línea R31). Si se detectan anomalías renales o hipertensión arterial, se recomienda consultar a un especialista (nefrólogo y urólogo (pediátricos)) (material complementario en línea R32). La hipertensión en niños con RTS es poco frecuente, pero puede darse, y en esos casos se debe a una estenosis de la arteria renal (Hennekam, observaciones no publicadas).

Órganos genitales

La anomalía genital más frecuente es la criptorquidia unilateral o bilateral, que se da en el 59% de los hombres.13 17 19 35 55 57 Todos los hombres deben someterse a un examen físico minucioso tras el diagnóstico (material complementario en línea R33). El tratamiento es el mismo que el de la población general, de acuerdo con las directrices internacionales.98 Otras anomalías externas que se dan en menos de 10% de personas son la hipospadias, tanto en hombres como en mujeres, y la fusión de los labios menores,19 35 que puede tratarse igual que en la población general. La formación de un escroto en forma de chal es frecuente en el síndrome de RTS y no requiere tratamiento.

Se han descrito casos muy poco frecuentes de malformaciones uterinas.99 Las mujeres pueden padecer hipermenorrea o metrorragia. Una encuesta realizada a 76 mujeres (materiales complementarios en línea La encuesta sobre la menstruación reveló que 10 de ellas aún no tenían la menstruación o ya no la tenían; 21 de las 66 restantes (32%) tomaban medicación (normalmente anticonceptivos) debido a problemas menstruales; 19 de las 45 (42%) que no tomaban esta medicación padecían metrorragia y 10 de las 45 (22%) padecían menorragia. Los anticonceptivos trataban con éxito, en todos los casos, los problemas menstruales (material complementario en línea R34).

Sistema musculoesquelético

Las anomalías musculoesqueléticas en el síndrome de RTS presentan una gran variedad. Son algo más frecuentes en personas con CREBBP variantes que en aquellos con EP300 variantes.5 A partir de los datos de varias series amplias de pacientes,5 11 13 17–19 100–103 anomalías graves en las extremidades (CREBBP variantes frente a EP300 Las variantes son: pulgares anchos (343/360; 95% frente a 51/81; 63%), pulgares desviados radialmente (183/343; 53% frente a 5/71; 7%) y dedos gordo anchos (278/290; 96% frente a 55/81; 68%). La anchura de los pulgares casi nunca causa problemas, pero la anchura de los dedos gordos del pie puede causar dificultades al caminar o al llevar calzado, especialmente si los dedos gordos presentan una desviación medial. En una minoría de pacientes, es necesaria una corrección quirúrgica. Se han descrito varios métodos para la corrección quirúrgica.104–107 Sin embargo, a menudo los pulgares desviados funcionan correctamente y es habitual que la desviación reaparezca tras la intervención quirúrgica. Según nuestra experiencia, es mejor posponer la decisión sobre la cirugía hasta que se pueda evaluar con precisión la función de las manos del paciente, lo que suele poder hacerse alrededor de los 3-4 años de edad. Si la cirugía está indicada, debe ser realizada por un cirujano familiarizado con el procedimiento en RTS (material complementario en línea R35).

Otros hallazgos incluyen una limitación de la movilidad entre la falange proximal y la distal de los pulgares, el ancho de las falanges distales de los dedos, sindactilias leves y, en raras ocasiones, camptodactilia, aunque estos no requieren tratamiento.

Es frecuente la hipermovilidad en la cadera, el codo, los dedos de las manos y los pulgares, la rodilla y la rótula.35 80 108 109 En combinación con otros factores menos conocidos (musculares, óseos y neurológicos), esto puede provocar rigidez y la típica marcha oscilante en algunos adolescentes y adultos. Se recomienda realizar una evaluación detallada de las habilidades motoras.110 (material complementario en línea R36). No existen más estudios que describan los problemas de marcha en el síndrome de RTS.

Se recomienda realizar una evaluación periódica de la marcha, ya que la luxación de la rótula y los problemas de cadera similares a la enfermedad de Perthes pueden requerir tratamiento (material complementario en línea R36). En concreto, los problemas de rótula pueden suponer importantes dificultades de movilidad y, si no se tratan, pueden provocar problemas como la genua valga y las contracturas de rodilla. Estos problemas pueden acabar haciendo necesario el uso de una silla de ruedas. Las luxaciones recurrentes de rótula pueden requerir fisioterapia, ortesis o corrección quirúrgica,111 112 aunque los procedimientos no siempre tienen éxito.

Una alteración emergente de la marcha en niños mayores y adolescentes puede estar causada por una inflamación aséptica de la articulación de la cadera similar a la enfermedad de Perthes, que se da en 3% de los pacientes, suele ser acusada y puede tardar 2 o 3 años en resolverse de forma espontánea.80 Puede resultar difícil diferenciar este cuadro de la epifisiólisis rotatoria femoral.113 La gestión es un síntoma.

Otros problemas poco frecuentes de las extremidades, como la luxación congénita de cadera, la rigidez de los tendones del talón y el mayor riesgo de fracturas, deben tratarse igual que en la población general.

Se ha descrito escoliosis en 34 de 184 (181 TP 16 T) personas con CREBBP variantes y 15/78 (19%) de los que presentan EP300 variantes,5 y se desarrolla al final de la infancia y durante la pubertad. El tratamiento es el mismo que en la población general (material complementario en línea R37). Pueden producirse una cifosis torácica y una lordosis lumbar significativas, que normalmente no requieren tratamiento.41 45 Desde el punto de vista radiológico, la columna vertebral puede presentar cambios similares a los de una espondilitis anquilosante en fase inicial (enfermedad de Bechterew), pero no se ha descrito ningún caso de progresión hacia una espondilitis anquilosante propiamente dicha.35 Otras anomalías poco frecuentes de la columna vertebral incluyen la inestabilidad de las vértebras C1-C2, el hipodesarrollo de la apófisis dens y las fusiones vertebrales cervicales, que deben tratarse igual que en la población general.114 La espina bífida oculta se detecta con frecuencia, pero no provoca manifestaciones clínicas y puede no tratarse.

Tanto los niños como los adultos presentan un mayor riesgo de sufrir fracturas, y el 8% de los adultos padece osteoporosis, lo que indica una posible alteración de la osificación en el síndrome de RTS,42 (Simpson et al. observaciones no publicadas) (material complementario en línea R38). Se han descrito indicios de esta osificación anómala en las radiografías de la columna superior.35

Características intraorales

La principal característica oral no dental del síndrome de RTS es el paladar estrecho y muy arqueado, que en raras ocasiones puede presentar una fisura que afecte al paladar completo (a veces submucosa), al paladar blando o únicamente a la úvula, lo cual puede ir acompañado o no de un labio leporino.5 Se recomienda realizar una evaluación minuciosa del paladar en todos los recién nacidos o niños con RTS (material complementario en línea R39). El tratamiento de la fisura es el mismo que en la población general. Otras características menos frecuentes son una lengua relativamente grande, la punta bífida de la lengua, un frenillo corto y crestas alveolares anchas.35

Las características dentales están presentes de forma casi universal y pueden manifestarse como anomalías en el número de dientes (15–30%; hiperdoncia, hipodoncia, mesiodens), la estructura (23–29%; hipoplasia del esmalte, decoloración), la erupción (5%; dientes neonatales, persistencia de los dientes de leche, erupción tardía), la posición (62–64%; maloclusión, desalineación, apiñamiento dental, mordida cruzada) y una forma anómala de los dientes, incluidas las cúspides en forma de garra, un rasgo diagnóstico característico del RTS.61 115 116 Las cúspides en forma de garra son cúspides accesorias situadas en la cara lingual de los incisivos. CREBBP y el gen EP300 se expresa de forma intensa tanto en los incisivos como en los molares117 e influye en la formación de los nudos de esmalte secundarios y (en menor medida) primarios, lo que permite, en caso de mutación, la formación de cúspides en forma de garra en 27% de los incisivos de leche y en 70–92% de los incisivos definitivos (superiores).115 116 El sellado de las fisuras alrededor de las cúspides de las muelas puede prevenir la caries. El tratamiento solo es necesario si interfiere en el cierre de la boca y la oclusión o si provoca una caries marcada (material complementario en línea R40).

Las anomalías dentales también pueden ser secundarias, es decir, dificultades para mantener una salud bucodental adecuada que dan lugar a caries y enfermedad periodontal, así como a la desmineralización del esmalte debido al reflujo gastroesofágico.115 116 Los niños y adultos con RTS suelen mostrar también ansiedad ante las revisiones y los tratamientos dentales, lo que pone de relieve la necesidad de una intervención temprana.118 Es fundamental informar a los padres y demás cuidadores sobre la importancia de una higiene bucodental adecuada desde una edad temprana, así como ofrecerles el asesoramiento correspondiente. Las revisiones y tratamientos dentales periódicos, preferiblemente a cargo de un odontólogo con experiencia en la atención a personas con necesidades especiales, pueden prevenir problemas posteriores; además, el tratamiento puede realizarse con sedación o anestesia general,119 (material complementario en línea R41). Las evaluaciones y los tratamientos de ortodoncia son los mismos que en la población general. Sin embargo, es posible que algunos procedimientos no se toleren bien, por lo que deben valorarse en estrecha colaboración con la persona y su familia.

Inmunología

Infecciones

En el síndrome de RTS no suelen producirse infecciones recurrentes de órganos o sistemas orgánicos, salvo las infecciones respiratorias (70% en niños, <20% en adultos), incluida la otitis media.35 42 61 Entre las causas posibles se encuentran la microaspiración y el reflujo gastroesofágico, aunque también puede contribuir una disfunción de la respuesta inmunitaria. Se han descrito anomalías en las células B.62 Si un niño con RTS presenta infecciones recurrentes sin causa aparente, se debe realizar un estudio inmunológico inicial que incluya un hemograma completo con fórmula leucocitaria, los niveles de inmunoglobulinas (Ig) (IgG, IgA e IgM), los títulos de vacunas y los subconjuntos de linfocitos con fenotipado de células B (material complementario en línea R42). En las infecciones de las vías respiratorias inferiores, debe tenerse en cuenta la posibilidad de microaspiración o reflujo gastroesofágico (material complementario en línea R19). Si los resultados de los análisis inmunológicos son anormales, está indicado consultar a un inmunólogo (material complementario en línea R42). Aunque en algunos casos se ha observado una reducción de las células T o de subtipos específicos de células T, no se han descrito defectos inmunitarios combinados, como infecciones virales u oportunistas, por lo que no está indicada una profilaxis antiviral o antifúngica específica.62 La vacunación puede realizarse igual que en la población general, lo que proporciona el nivel habitual de protección (material complementario en línea R43).

Oncología

CREBBP y EP300 intervienen en varias actividades celulares básicas, como la reparación del ADN, el crecimiento, la diferenciación, la apoptosis y la supresión tumoral. Los primeros estudios sugirieron una mayor frecuencia de neoplasias malignas en los casos clínicos descritos de personas con RTS.120 Sin embargo, un estudio poblacional más reciente no encontró indicios de un mayor riesgo de padecer tumores malignos en personas menores de 40 años.93 Los datos relativos a las personas de edad avanzada son demasiado limitados como para extraer conclusiones. Sin embargo, los tumores benignos fueron más frecuentes: se observaron meningiomas y pilomatricomas en 8% y 17% de pacientes con diagnóstico molecular confirmado, respectivamente.93 No se recomienda la vigilancia de neoplasias malignas en personas menores de 40 años; la utilidad de una vigilancia adicional a edades más avanzadas sigue siendo incierta, y estas personas deben seguir los programas de vigilancia establecidos según las normas nacionales (material complementario en línea R44).

Neurología

Anomalías del sistema nervioso central

Las malformaciones intracraneales más frecuentes (74%) en personas con RTS son las relacionadas con el cuerpo calloso. También se observan con frecuencia anomalías en la sustancia blanca periventricular posterior (63%), malformaciones del vermis cerebeloso (58%) y un bulbo olfativo pequeño o ausente (32%).28 54 121–124 Entre los hallazgos poco frecuentes se encuentran la malformación de Arnold-Chiari, el hipodesarrollo de la glándula pituitaria y la malformación de Dandy-Walker.28 35 40 41 54 55 125 126 Ninguno de estos hallazgos tiene consecuencias directas para la atención médica habitual, por lo que no se recomienda la realización rutinaria de resonancias magnéticas cerebrales, y las indicaciones para estos estudios deben ajustarse a las directrices de atención estándar para la población general (material complementario en línea R45), salvo en el caso de la microcefalia sin otras manifestaciones neurológicas. También se han observado malformaciones de la médula espinal, como la médula anclada, la siringomielia, los lipomas y la espina bífida.13 35 121 124 127 La resonancia magnética de la columna vertebral está indicada si hay signos o síntomas neurológicos. Los estudios sobre la asociación entre genotipo y fenotipo cerebral han sugerido una relación entre la microcefalia y la posición baja del cono medular con una alteración de la función de la proteína KAT,121 y ninguna otra asociación.

Epilepsia

Se observan anomalías inespecíficas en el electroencefalograma (EEG) en entre el 58 y el 76% de las personas con RTS2, pero las manifestaciones clínicas de epilepsia son poco frecuentes, oscilando entre el 9% y el 33%.5 13 57 121 128–130 En las personas con RTS tipo 2, se ha descrito la presencia de epilepsia en 0–10%.5 13 Se ha sugerido la existencia de hallazgos específicos en el EEG también en personas sin antecedentes de crisis epilépticas,121 122 pero no tienen repercusiones en la atención médica. Por lo tanto, no se recomiendan los electroencefalogramas (EEG) de rutina, y estos deben limitarse únicamente a las personas con síndrome de RTS que presenten crisis epilépticas. El tratamiento y el seguimiento deben ajustarse a las normas nacionales de atención (material complementario en línea R46).

Desarrollo neurológico

Los primeros síntomas del retraso en el desarrollo son el retraso en la adquisición de las habilidades motoras básicas (tabla 3).35 131 Las primeras palabras suelen pronunciarse a los 2 años de edad, y las frases de dos o tres palabras, a los 4 años o más tarde, aunque existe una gran variabilidad entre los distintos individuos. El coeficiente intelectual oscila entre 25 y 79, siendo el coeficiente intelectual de rendimiento no verbal generalmente superior al coeficiente intelectual verbal.41 121 132 133 Las personas con un CREBBP Las personas con esta variante suelen presentar una discapacidad intelectual (DI) de moderada a grave, mientras que las personas con EP300 Las variantes presentan, en su mayoría, una DI leve y solo en contadas ocasiones una DI grave.5 No existe ninguna correlación entre el tipo y la ubicación de las variantes y las capacidades cognitivas.5 11

La discapacidad intelectual conlleva alteraciones relacionadas con la función cognitiva, el rendimiento en el aprendizaje, el lenguaje expresivo, el juego simbólico y el comportamiento adaptativo. El papel de la reducción de la acetilación de histonas neuronales en la etiología de la discapacidad intelectual ha sido puesto de manifiesto por modelos murinos de RTS que muestran déficits en la memoria a largo plazo, pero no en la memoria a corto plazo, en diversas tareas de aprendizaje y memoria.134 135 Se observaron trastornos de la memoria de menor gravedad en Ep. 300 ratones mutantes136 en consonancia con la identidad más suave de EP300– en comparación con CREBBP-individuos con mutaciones. La consolidación de la información aprendida en la memoria a largo plazo mediante la transcripción inducida por estímulos se atribuye principalmente a la proteína CBP, dada su interacción con el CREB, un factor de transcripción clave implicado en la formación de la memoria, cuyos niveles reducidos alteran la memoria espacial,137 tal y como se observa en los niños con RTS. Los ratones con Cbp Las mutaciones que alteran la interacción entre CBP y CREB, además de provocar déficits de memoria, dan lugar a dificultades en el aprendizaje de habilidades motoras,138 similares a las dificultades para planificar y ejecutar actos motores que experimentan CREBBP-pacientes con mutaciones.

La evaluación temprana de las capacidades cognitivas beneficiará a cada niño, ya que le permitirá acceder antes a la atención y recibir una estimulación óptima para su desarrollo (material complementario en línea R47). Los niños que no se comunican verbalmente pueden beneficiarse de la comunicación no simbólica, como las vocalizaciones no verbales y los gestos, que les ayudan en sus interacciones sociales; por ello, se debe dar prioridad a la comunicación aumentativa desde el principio, incluso en la etapa preverbal (material complementario en línea R48). La fisioterapia temprana también puede mejorar la rehabilitación, centrándose en las habilidades más debilitadas, que se han identificado como aquellas que requieren un alto nivel de coordinación visuomotora.110 La puesta en marcha y el mantenimiento tempranos de estrategias de comunicación para potenciar el desarrollo del lenguaje preverbal y verbal, así como las habilidades de socialización. El seguimiento debe incluir también pruebas neuropsicológicas periódicas para garantizar una estimulación óptima y continua, especialmente en las etapas sensibles de la vida (incorporación a la escuela, pubertad, acontecimientos traumáticos, edad adulta y envejecimiento).42 (material complementario en línea R49).

Comportamiento

Recomendaciones para la práctica clínica

Se echan en falta intervenciones específicas para el comportamiento, la cognición y las emociones dirigidas a personas con RTS. Puede resultar útil aplicar estrategias y enfoques de intervención diseñados para personas con discapacidad intelectual en general, así como intervenciones dirigidas a personas con diagnóstico de autismo (tabla complementaria S4 en línea (resume las recomendaciones clave).

Comportamientos autolesivos y agresivos

La prevalencia de los comportamientos autolesivos y agresivos varía notablemente entre los niños y los adultos con RTS (entre 7–48% y 10–16%, respectivamente).18 139 Estas cifras son similares a las prevalencias observadas en personas con discapacidad intelectual y autismo en general.140 Los comportamientos agresivos pueden aumentar en las personas mayores.132 141 Nuestra experiencia conjunta indica que las conductas autolesivas y la agresividad no presentan características específicas. Sin embargo, faltan estudios formales que evalúen a las personas a lo largo del tiempo y describan patrones específicos de conducta mediante medidas estandarizadas.

Emociones

Se observaron arrebatos emocionales, a menudo graves y con una frecuencia semanal, en 7 de los 31 niños.139 Sin embargo, un estudio basado en un cuestionario que evaluaba las ‘rabietas o el mal genio’ no encontró diferencias entre los niños con RTS y los niños con un desarrollo típico.142 Se registraron arrebatos emocionales en 5 de cada 13 adultos con RTS,139 lo que parece indicar un aumento con la edad, tal y como han señalado otros autores.132

Según la Escala de Evaluación del Comportamiento Infantil, se informó de que el 64,51 TP16T de las personas mayores de 13 años y el 27,51 TP16T de las personas más jóvenes presentaban un nivel de ansiedad muy elevado.141 La ansiedad no está relacionada con los genotipos.59 En el caso de algunos subtipos de ansiedad, las puntuaciones no difirieron de las de los niños a los que se les había diagnosticado un trastorno de ansiedad.143 La detección de la ansiedad mediante un cuestionario validado para personas con discapacidad intelectual beneficiará a muchas personas con RTS (material complementario en línea R50). Las intervenciones posteriores deben ajustarse a las directrices sobre buenas prácticas para personas con discapacidad intelectual.

Comportamientos repetitivos

Los comportamientos repetitivos en las personas con RTS incluyen estereotipias corporales, de las manos y con objetos, apego a las rutinas, frases repetitivas y preguntas repetitivas.66 142 144 Los comportamientos repetitivos, en particular las preguntas repetitivas, se han relacionado con dificultades en el control inhibitorio y en la memoria de trabajo,145 146 lo que ha llevado a plantear la hipótesis de que las personas pueden tener dificultades para reprimir su tendencia a hacer preguntas y para retener información en su memoria de trabajo.145 146 La coexistencia de la adhesión a las rutinas y los arrebatos de ira en las personas mayores ha llevado a plantear la hipótesis de que las dificultades en la función ejecutiva podrían contribuir a estas características.142 146

Características del espectro autista

Las tasas de prevalencia del autismo oscilan entre 37 y 441 TP16T en las evaluaciones de cribado estandarizadas.139 142 Las estimaciones para las personas con un CREBBP Los valores han sido más elevados en los portadores de la variante (49%) en comparación con los portadores de la variante EP300 (25%).5 Estudios que utilizan evaluaciones directas de niños con un CREBBP una variante y una discapacidad intelectual grave, presentan diferencias cognitivas y socioemocionales similares a las de los niños con un diagnóstico de autismo, emparejados según el grado de discapacidad.133 Por lo tanto, las familias pueden recurrir a estrategias diseñadas para personas con autismo, concretamente en lo que respecta a las estrategias para los retrasos en el lenguaje, la imitación y las actividades simbólicas.42 (material complementario en línea R51).

Los cuidadores deben tener en cuenta que la mayoría de los cuestionarios de cribado tienen en cuenta tanto los comportamientos repetitivos como los sociales a la hora de calcular la puntuación, y que las personas con RTS pueden alcanzar el umbral de autismo únicamente debido a sus comportamientos repetitivos.

Características sociales

El comportamiento social se caracteriza normalmente por la motivación para interactuar con los demás y por unas habilidades sociales más desarrolladas,142 y se han descrito casos de ‘excesiva amabilidad’ en más de 70% personas,132 139 mientras que otros estudios que utilizan medidas observacionales han sugerido que la motivación social está en consonancia con el desarrollo típico.143

Los padres han señalado que sus hijos son vulnerables a la explotación social, sobre todo a medida que crecen y ganan independencia.147 Si bien es probable que la motivación social se vea reforzada o se mantenga, la comprensión social (por ejemplo, la capacidad de imaginar lo que otra persona puede estar pensando) constituye un punto relativamente débil.147 Las personas con RTS pueden beneficiarse del aprendizaje de habilidades adecuadas para gestionar situaciones sociales complejas, comprender las intenciones de los demás y reducir la impulsividad (material complementario en línea R52).

Autorregulación, impulsividad e hiperactividad

Ya en las primeras descripciones del síndrome de RTS se observaron la falta de atención, la impulsividad y la hiperactividad.1 35 41 Se observó una capacidad de atención reducida en 76–90%,35 41 independientemente del nivel cognitivo.142 Los estudios arrojaron resultados dispares en lo que respecta a la hiperactividad y, en ocasiones, se observó hipoactividad.1 35 61 147

Aumento del umbral del dolor

Nuestra experiencia conjunta indica que muchos padres afirman que su hijo no ha mostrado signos de dolor o malestar tras una caída o un accidente, ni siquiera en casos de cálculos biliares, fracturas, quemaduras u otras lesiones y enfermedades graves. Por lo tanto, es importante no subestimar los cambios sutiles en el comportamiento. Los profesionales sanitarios deben mostrarse receptivos ante los comentarios de los padres e investigar de forma proactiva, incluso si la presencia de un problema de salud grave parece poco probable.

Atención a adultos

Según los datos disponibles, más de 90% de personas con RTS llegan a la edad adulta,71 y los avances en el diagnóstico, los conocimientos y las capacidades de gestión permiten mejorar la atención a las personas mayores.61 Los adultos con RTS disfrutan tanto de actividades sociales como laborales y muestran una experiencia variada de la vida cotidiana. Un estudio de cohorte reciente sobre adultos ha puesto de relieve la importancia de un tratamiento y un seguimiento continuados.42 La mitad de los afectados necesitaron un seguimiento multiespecializado y cirugía durante la edad adulta, normalmente más de una vez. Afortunadamente, no es frecuente que se produzca una morbilidad significativa en la edad adulta. La evolución natural del RTS en la edad adulta se caracteriza por problemas conductuales y psiquiátricos (83%), problemas gastrointestinales (73%), problemas cutáneos y de los anexos (65%), trastornos del sueño (62%) y otras dificultades como un umbral de dolor elevado, movilidad reducida, hipersensibilidad al ruido y a los lugares concurridos, y dificultades o pérdida de la visión (aproximadamente 50%).

El patrón de comportamiento sigue siendo amplio, pero incluye, con frecuencia, conductas rígidas, repetitivas e inflexibles, así como una desregulación emocional (ansiedad, agresividad, frustración y/o un trastorno del estado de ánimo), cuya progresión depende de la edad, según se ha descrito.141 144 Los problemas de sueño muestran un patrón constante de apnea del sueño, dificultad para mantener el sueño y una mayor necesidad de dormir.42

Entre los problemas clínicos destacan los trastornos gastrointestinales, siendo el estreñimiento el más frecuente y, con una frecuencia mucho menor, otros trastornos como la esofagitis eosinofílica. La displasia retiniana aumenta con la edad,72 pero no provoca una pérdida grave de la visión. Los problemas cutáneos son variables, aunque suelen ser progresivos, como la formación de queloides, las uñas encarnadas de las manos y/o los pies (con infecciones) y una mala cicatrización de las heridas.42 La hipertensión, el sobrepeso, la diabetes mellitus y los problemas cardiovasculares sí se dan en los adultos, pero con una frecuencia menor en comparación con la población general.42 El tratamiento es el mismo que en la población general (material complementario en línea R53).

Los datos sobre la fertilidad son limitados, pero es probable que esta no se vea afectada. Las personas adultas con RTS pueden mantener una vida sexual activa (25%).42 El riesgo para la descendencia es de 50% en cada embarazo y se han descrito casos de recurrencia familiar. Por lo tanto, se recomienda impartir una educación sexual adecuada al nivel de desarrollo a lo largo de toda la vida y, especialmente, durante la transición a la edad adulta.43 61 (material complementario en línea R54). Las opciones anticonceptivas deben discutirse con la persona y su familia.

No se dispone de datos fiables sobre otros problemas que afectan a los adultos, como la demencia.

Ensayos clínicos

La CBP y la p300 tienen múltiples acciones y funciones, y los ensayos clínicos tienen como objetivo reducir o corregir su funcionamiento anómalo. Durante la etapa prenatal, las variantes en CREBBP/EP300 puede provocar malformaciones que no pueden corregirse tras el nacimiento (material complementario en línea R55). Las variantes también pueden provocar displasias, y estas pueden seguir viéndose afectadas tras el nacimiento. CBP/p300 son los ‘coactivadores principales’ de la transcripción en los seres humanos,148 debido a su participación en numerosas vías importantes relacionadas con el desarrollo y la diferenciación, así como en funciones posnatales como la señalización del calcio, el metabolismo de los nutrientes, la hipoxia y la respuesta al estrés.149–151 Esto último puede verse influido tras el nacimiento, por lo que las disfunciones más evidentes son los problemas de memoria, los trastornos del comportamiento, los queloides y los problemas gastrointestinales (material complementario en línea R56).

Cognición

CREBBP/EP300 Las mutaciones provocan modificaciones epigenéticas que afectan al desarrollo cerebral y a la función cerebral posnatal de cbp+/cbp− ratones.150 Los inhibidores de las histonas deacetilasas (HDACi) provocan un aumento de la acetilación en ratones. Se ha demostrado que los HDACi, como el ácido suberoylanilida hidroxámico y la tricostatina A, influyen en el funcionamiento neurológico y la memoria a largo plazo en ratones.135

Los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) impiden la hidrólisis del AMPc, lo que potencia la señalización dependiente de la PKA que tiene lugar antes de CREBBP. El rolipram, un inhibidor de la PDE4, elimina los defectos de la memoria a largo plazo de cbp+/cbp− ratones.152 Actualmente, el rolipram se está probando en el síndrome de X frágil y en la enfermedad de Alzheimer (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT03817684) que podrían estar relacionados con una menor acetilación de las histonas.153 Si tiene éxito, también podría utilizarse en personas con RTS.

El inhibidor de las HDAC, el valproato sódico, puede atravesar la barrera hematoencefálica. En un ensayo monocéntrico, doble ciego, aleatorizado y de fase II, cuyo criterio de valoración principal era la memoria a largo plazo, se investigó la eficacia del valproato sódico tras un año de tratamiento (30 mg/kg/día) en 41 niños con RTS (ClinicalTrials.gov NCT01619644). Los resultados obtenidos con las subpruebas de una batería de pruebas neuropsicológicas diseñada específicamente para evaluar la memoria no mostraron diferencias significativas entre el grupo tratado con el fármaco activo y el grupo de placebo. Como efecto secundario, se observó una ligera mejora en algunas funciones motoras, por lo que debería considerarse la posibilidad de realizar un ensayo con valproato sódico en el que las habilidades motoras constituyan el criterio de valoración principal.

Queloides

Los queloides suelen desarrollarse tras un estímulo desencadenante (factor ambiental) en personas con predisposición genética. La acumulación incesante de fibras gruesas de colágeno I y III en la matriz extracelular del tejido conjuntivo sitúa a los queloides entre los trastornos fibróticos. Los queloides son exclusivos de los seres humanos; no existen modelos animales adecuados, y la elevada heterogeneidad interlesional e intralesional dificulta la comparación con modelos in vitro.87

El principal tipo de célula responsable de los queloides es el miofibroblasto, derivado de los fibroblastos cutáneos residentes mediante transdiferenciación o de células madre pluripotentes,154 pero también los queratinocitos desempeñan un papel específico en función de su perfil de células madre.155 Los fibroblastos de los queloides sobreexpresan el factor de crecimiento transformante (TGF)-β1/2 y sus receptores, que interactúan con las proteínas SMAD intracelulares (Signaling Mothers Against Decapentaplegic), estimulan la transcripción de genes que intervienen en la cicatrización de las heridas y provocan una inflamación persistente a través de la división celular continua, el crecimiento de la matriz extracelular más allá de los límites de la herida y una vascularización anómala. La inhibición de la vía de señalización del TGF-β1/2 es, por lo tanto, el objetivo principal de los tratamientos contra los queloides. De hecho, se ha demostrado que el inhibidor del receptor del TGF-β LY2109761 suprime la secreción de los componentes de la matriz de los queloides y ralentiza la proliferación de los fibroblastos derivados de ellos.156

En los queloides, se produce una desregulación de varias vías de modificaciones epigenéticas, entre las que se incluyen la metilación del ADN, la modificación de las histonas y los ARN no codificantes.157 158 La corrección de estas anomalías epigenéticas para que se asemejen a las de la piel normal también podría conducir a un tratamiento satisfactorio. La mutación de CBP/p300 provoca una acetilación anómala de las histonas, lo que puede hacer que la firma epigenética de los queloides en personas con RTS sea diferente de la de los queloides de personas con otros trastornos. Gran parte de la investigación sobre las modificaciones de las histonas en los queloides se ha centrado en el uso del inhibidor de HDAC tricosztatina A.159 Un aumento de los queloides de HDAC2 (y no de otras HDAC),160 sugiere que la aplicación tópica de un inhibidor de la HDAC2 podría ser un posible tratamiento.157 El CUDC-907 es un inhibidor de las HDAC y también de la vía PI3K/AKT/mTOR, y se ha propuesto como candidato a fármaco sistémico.161

Otro enfoque consiste en potenciar la respuesta al estrés oxidativo mitocondrial y el procesamiento de proteínas en el retículo endoplásmico (RE).162 El tratamiento con un inhibidor del estrés del retículo endoplásmico, el ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA), redujo la formación de cicatrices en la oreja del conejo.162 El uso potencial en hombres se ve respaldado por la autorización clínica del TUDCA para el tratamiento de la colestasis y por su eficaz inhibición del estrés del retículo endoplásmico en la enfermedad fibropulmonar en ratones.163 La secuenciación de ARN unicelular del tejido queloide ha revelado una expansión significativa de las subpoblaciones de fibroblastos y células endoteliales vasculares, responsables de la fibrogénesis y la angiogénesis anómalas del queloide. En los fibroblastos TWIST1 y SMAD3 son genes cuya expresión está regulada al alza, y se ha propuesto la inhibición de TWIST1 como diana terapéutica (Liu 2021). Las vías relacionadas con el tumor se activan en subpoblaciones de fibroblastos y células endoteliales, lo que explica la proliferación excesiva y la resistencia a la apoptosis de los queloides,164 y que ponen de manifiesto la transferibilidad y la eficacia de las terapias médicas aplicadas en el tratamiento de tumores para el tratamiento clínico de los queloides.

Aquí puedes consultar la publicación de la guía en la revista «Journal of Human Genetics», con tablas y figuras: https://jmg.bmj.com/content/61/6/503